GDC-0084 i kombination med trastuzumab til patienter med HER2-positive brystkræft hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

Kohorte A:

• Mindst én målbar CNS-metastase, defineret som ≥ 10 mm i mindst én dimension.

• Utvetydige beviser for nye og/eller progressive hjernemetastaser og mindst et af følgende scenarier:

  • Behandlet med SRS eller operation med resterende ubehandlede læsioner tilbage. Sådanne deltagere er berettiget til øjeblikkelig tilmelding til denne undersøgelse, forudsat at mindst én ubehandlet læsion er målbar
  • Deltagere, der tidligere har haft WBRT og/eller SRS, og hvis læsioner efterfølgende har udviklet sig, eller som har nye læsioner, er også kvalificerede. I dette tilfælde kan læsioner, der er blevet behandlet med SRS, betragtes som mållæsioner, hvis der efter den behandlende læges vurdering er utvetydige beviser for progression efter SRS.
  • Deltagere, der ikke tidligere er blevet behandlet med kraniestråling (f.eks. WBRT eller SRS), er berettiget til at deltage i undersøgelsen, men sådanne deltagere skal være asymptomatiske fra deres CNS-metastaser og ikke kræve kortikosteroider til symptomkontrol.
  • Deltagere, der har systemisk stabil/fraværende eller progressiv sygdom, er berettiget til dette forsøg, så længe de opfylder et af ovenstående kriterier.

Kohorte B:

• Nye og/eller progressive hjernemetastaser med klinisk indikation for resektion.
• Alle kohorter:
• Patologisk bekræftet HER2-positiv MBC af lokalt laboratorium med følgende krav: HER2 overudtrykt eller amplificeret (immunhistokemi af 3+- eller HER2-genamplifikation ved in situ hybridisering med et forhold mellem HER2-gensignaler og centromer 17-signaler ≥ 2,0 eller gennemsnitligt HER2-kopiantal ≥ 6,0 signaler/celler).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
• Stabil eller faldende kortikosteroiddosis i mindst 7 dage før påbegyndelse af behandling.
• Samtidig administration af anden anti-cancerterapi i løbet af denne undersøgelse er ikke tilladt. Bemærk, at samtidig brug af støttende medicin (f.eks. anti-resorptive midler, smertestillende medicin) er tilladt.
• Deltageren er ≥18 år.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.000/μl
  • Blodplader ≥75.000/μl
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (øvre grænse for normal) undtagen patient med dokumenteret Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastase, som skal have en baseline total bilirubin ≤3,0 mg/dL;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN ELLER ≤ 5,0 × institutionel ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller glomerulær filtrationshastighed ≥ 30 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen)
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 8 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.
• Virkningerne af GDC-0084 på det udviklende menneskelige foster er ukendte, og strålebehandling har kendte teratogene virkninger, så kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og for varighed af studiedeltagelse og 7 måneder efter afslutning af Trastuzumab-administration i henhold til anbefalinger fra Trastuzumab-indlægssedlen.
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke.
• Deltageren skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Visceral krise eller forestående visceral krise på tidspunktet for screening.
• CNS-komplikationer, for hvem akut neurokirurgisk indgreb er indiceret (f.eks. resektion, shuntplacering).
• Kendte leptomeningeale metastaser [Defineret som positiv CSF-cytologi og/eller utvetydige radiologiske beviser for klinisk signifikant leptomeningeal involvering. CSF-prøvetagning er ikke påkrævet i fravær af suggestive symptomer for at udelukke leptomeningeal involvering].
• Patienter med kendt kontraindikation for MR (f.eks. på grund af pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme, overfølsomhed osv.). Hoved-CT med kontrast kan dog anvendes i stedet for MR ved baseline og under hele forsøget, hvis MR er kontraindiceret, og en deltagers hjernemetastaser tydeligt kan måles ved hoved-CT.
• Kemoterapi eller målrettet behandling inden for 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling. Der kræves ingen udvaskning til trastuzumab.
• Har tidligere modtaget behandling med en PI3K- eller mTOR-hæmmer.
• Der kræves ingen udvaskning til endokrin behandling. Hvis en patient har været på ovariesuppression i mindst 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, er fortsættelse af ovariesuppression tilladt efter protokol. Det er ikke tilladt at starte en ny endokrin behandling under protokolbehandling.
• Aktuel brug eller historie med at have modtaget en ikke-godkendt, forsøgsbehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Personer med en historie med overfølsomhed over for forbindelser med lignende biologisk sammensætning som GDC-0084 eller en hvilken som helst bestanddel af produktet.
• Individet har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt-New York Heart Association klasse III eller IV, aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardie infarkt inden for de foregående seks måneder, ukontrolleret diabetes mellitus (DM), mave- eller duodenalsår diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring. Hvis en deltager har kontrolleret DM, men ikke er i stand til at overvåge blodsukkeret derhjemme, vil de blive udelukket fra forsøget.
• Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
• Ingen aktiv, anden potentielt livstruende cancer.
• Har fået foretaget en større operation inden for 21 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika på tidspunktet for protokolbehandlingsinitiering.
• Symptomatisk iboende lungesygdom eller omfattende tumorinvolvering af lungerne, hvilket resulterer i dyspnø i hvile.
• Kendt intolerance over for trastuzumab.
• QT-intervaltid på ≥ 470 msek.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Hvis en deltager tager et af disse midler og er i stand til at afbryde behandlingen eller skifte til et andet middel, kræves der ingen udvaskning før start af studiemedicin. Se venligst bilag M for listen over medicin. Kortikosteroider, som er svage CYP3A4-inducere, er tilladt. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt