GDC-0084 v kombinaci s trastuzumabem pro pacienty s HER2-pozitivními metastázami rakoviny prsu v mozku

Kritéria pro zařazení:

kohorta A:

• Alespoň jedna měřitelná metastáza do CNS, definovaná jako ≥ 10 mm alespoň v jednom rozměru.

• Jednoznačný důkaz nových a/nebo progresivních mozkových metastáz a alespoň jeden z následujících scénářů:

  • Léčeno SRS nebo chirurgicky se zbývajícími zbytkovými neléčenými lézemi. Tito účastníci jsou způsobilí k okamžitému zařazení do této studie za předpokladu, že je měřitelná alespoň jedna neléčená léze
  • Účastníci, kteří měli předchozí WBRT a/nebo SRS a poté jejichž léze následně progredovaly nebo kteří mají nové léze, jsou také způsobilí. V tomto případě mohou být léze, které byly léčeny SRS, považovány za cílové léze, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře existuje jednoznačný důkaz o progresi po SRS.
  • Účastníci, kteří dříve nebyli léčeni lebečním ozařováním (např. WBRT nebo SRS), jsou způsobilí pro vstup do studie, ale tito účastníci musí být asymptomatičtí z hlediska metastáz do CNS a nepotřebují kortikosteroidy ke kontrole symptomů.
  • Účastníci, kteří mají systémové stabilní/nepřítomné nebo progresivní onemocnění, jsou způsobilí k této studii, pokud splňují jedno z výše uvedených kritérií.

Kohorta B:

• Nové a/nebo progresivní mozkové metastázy s klinickou indikací k resekci.
• Všechny kohorty:
• Patologicky potvrzený HER2-pozitivní MBC místní laboratoří s následujícími požadavky: HER2 nadměrně exprimovaný nebo amplifikovaný (imunohistochemie amplifikace genu 3+ nebo HER2 hybridizací in situ s poměrem signálů genu HER2 k signálům centromery 17 ≥ 2,0 nebo průměrný počet kopií HER2 ≥ 6,0 signálů/buňky).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
• Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů po dobu nejméně 7 dnů před zahájením léčby.
• Současné podávání jiné protinádorové terapie v průběhu této studie není povoleno. Všimněte si, že současné užívání podpůrných léků (např. antiresorpční činidla, léky proti bolesti) je povoleno.
• Účastník je starší 18 let.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/μl
  • Krevní destičky ≥75 000/μl
  • Hemoglobin ≥9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (horní hranice normy) s výjimkou pacienta s prokázaným Gilbertovým syndromem (≤ 5 x ULN) nebo jaterními metastázami, který musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ústavní ULN NEBO ≤ 5,0 × ústavní ULN u pacientů s dokumentovanými jaterními metastázami.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 30 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 8 dnů od zahájení protokolární terapie.
• Účinky GDC-0084 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a radioterapie má známé teratogenní účinky, takže ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a trvání účasti ve studii a 7 měsíců po dokončení podávání trastuzumabu podle doporučení z příbalového letáku trastuzumabu.
• Subjekt je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Účastník musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Viscerální krize nebo hrozící viscerální krize v době screeningu.
• Komplikace CNS, u kterých je indikována urgentní neurochirurgická intervence (např. resekce, zavedení zkratu).
• Známé leptomeningeální metastázy [Definováno jako pozitivní cytologie CSF a/nebo jednoznačný radiologický důkaz klinicky významného leptomeningeálního postižení. Odběr vzorků mozkomíšního moku není vyžadován při absenci sugestivních symptomů k vyloučení leptomeningeálního postižení].
• Pacienti se známou kontraindikací k MRI (např. kvůli kardiostimulátoru, feromagnetickým implantátům, klaustrofobii, extrémní obezitě, přecitlivělosti atd.). Nicméně CT hlavy s kontrastem lze použít místo MRI na začátku a v průběhu studie, pokud je MRI kontraindikováno a mozkové metastázy účastníka jsou jasně měřitelné pomocí CT hlavy.
• Chemoterapie nebo cílená terapie do 14 dnů před zahájením protokolární terapie. U trastuzumabu není vyžadováno žádné vymývání.
• Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem PI3K nebo mTOR.
• Endokrinní terapie nevyžaduje žádné vymývání. Pokud byla pacientka na ovariální supresi po dobu alespoň 28 dnů před zahájením studijní léčby, je pokračování ovariální suprese podle protokolu povoleno. Zahájení nové endokrinní terapie během protokolární terapie není povoleno.
• Současné užívání nebo anamnéza neschválené zkoumané léčby během 14 dnů před zahájením protokolární léčby.
• Subjekty s anamnézou přecitlivělosti na sloučeniny podobného biologického složení jako GDC-0084 nebo jakoukoli složku produktu.
• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání-třída III nebo IV New York Heart Association, aktivní ischemická choroba srdeční, myokard infarkt během předchozích šesti měsíců, nekontrolovaný diabetes mellitus (DM), žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikovaná během předchozích 6 měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo závažná malnutrice. Pokud má účastník pod kontrolou DM, ale není schopen monitorovat hladinu cukru v krvi doma, bude ze studie vyloučen.
• Subjekt je těhotný nebo kojí.
• Žádná aktivní, druhá potenciálně život ohrožující rakovina.
• Prodělal velký chirurgický zákrok během 21 dnů před zahájením protokolární terapie.
• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika v době zahájení protokolární terapie.
• Symptomatické vnitřní onemocnění plic nebo rozsáhlé nádorové postižení plic vedoucí k klidové dušnosti.
• Známá intolerance trastuzumabu.
• QT interval ≥ 470 msec.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Pokud účastník užívá jedno z těchto činidel a je schopen přerušit terapii nebo přejít na jinou látku, nebude před zahájením studijní medikace vyžadováno žádné vymývání. Seznam léků naleznete v příloze M. Kortikosteroidy, které jsou slabými induktory CYP3A4, jsou povoleny. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt