GDC-0084 i kombination med Trastuzumab för patienter med HER2-positiva bröstcancer Hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

Kohort A:

• Minst en mätbar CNS-metastas, definierad som ≥ 10 mm i minst en dimension.

• Entydiga bevis på nya och/eller progressiva hjärnmetastaser, och minst ett av följande scenarier:

  • Behandlas med SRS eller operation med kvarvarande obehandlade lesioner. Sådana deltagare är berättigade till omedelbar registrering i denna studie förutsatt att minst en obehandlad lesion är mätbar
  • Deltagare som har haft tidigare WBRT och/eller SRS och sedan vars lesioner har utvecklats eller som har nya lesioner är också berättigade. I detta fall kan lesioner som har behandlats med SRS betraktas som målskador om det finns entydiga bevis, enligt den behandlande läkarens uppfattning, på progression efter SRS.
  • Deltagare som inte tidigare har behandlats med kraniell strålning (t.ex. WBRT eller SRS) är berättigade att delta i studien, men sådana deltagare måste vara asymtomatiska från sina CNS-metastaser och inte behöva kortikosteroider för symtomkontroll.
  • Deltagare som uppvisar systemisk stabil/frånvarande eller progressiv sjukdom är berättigade till denna prövning, så länge de uppfyller något av ovanstående kriterier.

Kohort B:

• Nya och/eller progressiva hjärnmetastaser med klinisk indikation för resektion.
• Alla kohorter:
• Patologiskt bekräftad HER2-positiv MBC av lokalt laboratorium med följande krav: HER2 överuttryckt eller amplifierad (immunhistokemi av 3+- eller HER2-genamplifiering genom in situ hybridisering med ett förhållande mellan HER2-gensignaler och centromer 17-signaler ≥ 2,0 eller genomsnittligt antal HER2-kopior ≥ 6,0 signaler/celler).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
• Stabil eller minskande kortikosteroiddos i minst 7 dagar före behandlingsstart.
• Samtidig administrering av annan anticancerterapi under studiens gång är inte tillåten. Observera att samtidig användning av stödjande vårdmediciner (t.ex. antiresorptiva medel, smärtstillande medel) är tillåtna.
• Deltagaren är ≥18 år.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1 000/μl
  • Trombocyter ≥75 000/μl
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (övre normalgräns) förutom patient med dokumenterat Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastaser, som måste ha ett baseline totalt bilirubin ≤3,0 mg/dL;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN ELLER ≤ 5,0 × institutionell ULN för patienter med dokumenterade levermetastaser.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller glomerulär filtrationshastighet ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen)
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 8 dagar efter att protokollbehandlingen påbörjats.
• Effekterna av GDC-0084 på det växande mänskliga fostret är okända och strålbehandling har kända teratogena effekter så kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktigheten av studiedeltagandet och 7 månader efter avslutad administrering av Trastuzumab enligt rekommendationer från Trastuzumabs bipacksedel.
• Försökspersonen är kapabel att förstå och följa protokollet och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
• Deltagaren måste kunna svälja och behålla oral medicin.

Exklusions kriterier:

• Visceral kris eller överhängande visceral kris vid tidpunkten för screening.
• CNS-komplikationer för vilka akut neurokirurgisk ingrepp är indicerad (t.ex. resektion, shuntplacering).
• Kända leptomeningeala metastaser [Definierat som positiv CSF-cytologi och/eller otvetydiga radiologiska bevis på kliniskt signifikant leptomeningeal involvering. CSF-provtagning krävs inte i frånvaro av suggestiva symtom för att utesluta leptomeningeal involvering].
• Patienter med känd kontraindikation för MRT (t.ex. på grund av pacemaker, ferromagnetiska implantat, klaustrofobi, extrem fetma, överkänslighet, etc.). Dock kan huvud-CT med kontrast användas i stället för MRT vid baslinjen och under hela studien om MRT är kontraindicerat och en deltagares hjärnmetastaser är tydligt mätbara med huvud-CT.
• Kemoterapi eller riktad terapi inom 14 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas. Ingen tvättning krävs för trastuzumab.
• Har tidigare fått behandling med en PI3K- eller mTOR-hämmare.
• Ingen tvättning krävs för endokrin behandling. Om en patient har varit på äggstockssuppression i minst 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, tillåts fortsatt ovarialsuppression enligt protokoll. Det är inte tillåtet att påbörja en ny endokrin behandling under protokollbehandling.
• Aktuell användning eller historia av att ha mottagit en icke-godkänd, prövningsbehandling inom 14 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Personer med en historia av överkänslighet mot föreningar med liknande biologisk sammansättning som GDC-0084 eller någon beståndsdel i produkten.
• Patienten har en okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt-New York Heart Association klass III eller IV, aktiv ischemisk hjärtsjukdom, myokard. infarkt under de senaste sex månaderna, okontrollerad diabetes mellitus (DM), mag- eller tolvfingertarmssår diagnostiserat inom de föregående sex månaderna, kronisk lever- eller njursjukdom eller allvarlig undernäring. Om en deltagare har kontrollerat DM men inte kan övervaka blodsockret hemma, kommer de att uteslutas från försöket.
• Personen är gravid eller ammar.
• Ingen aktiv, andra potentiellt livshotande cancer.
• Har genomgått en större operation inom 21 dagar innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika vid tidpunkten för protokollbehandlingsinitiering.
• Symtomatisk inneboende lungsjukdom eller omfattande tumörinblandning i lungorna, vilket resulterar i dyspné i vila.
• Känd intolerans mot trastuzumab.
• QT-intervalltid på ≥ 470 msek.
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Om en deltagare tar ett av dessa medel och kan avbryta behandlingen eller byta till ett annat medel, kommer ingen tvättning att krävas innan studiemedicinering påbörjas. Se bilaga M för listan över läkemedel. Kortikosteroider, som är svaga CYP3A4-inducerare, är tillåtna. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt