GDC-0084 em combinação com trastuzumabe para pacientes com metástases cerebrais de câncer de mama HER2-positivo

Critério de inclusão:

Coorte A:

• Pelo menos uma metástase mensurável do SNC, definida como ≥ 10 mm em pelo menos uma dimensão.

• Evidência inequívoca de metástases cerebrais novas e/ou progressivas e pelo menos um dos seguintes cenários:

  • Tratado com SRS ou cirurgia com lesões residuais não tratadas remanescentes. Esses participantes são elegíveis para inscrição imediata neste estudo, desde que pelo menos uma lesão não tratada seja mensurável
  • Os participantes que tiveram WBRT e/ou SRS anteriores e cujas lesões progrediram posteriormente ou que têm novas lesões também são elegíveis. Neste caso, as lesões que foram tratadas com SRS podem ser consideradas como lesões-alvo se houver evidência inequívoca, na opinião do médico assistente, de progressão após SRS.
  • Os participantes que não foram previamente tratados com radiação craniana (por exemplo, WBRT ou SRS) são elegíveis para entrar no estudo, mas tais participantes devem ser assintomáticos de suas metástases no SNC e não necessitar de corticosteroides para controle dos sintomas.
  • Os participantes que apresentam doença sistêmica estável/ausente ou progressiva são elegíveis para este estudo, desde que preencham um dos critérios acima.

Coorte B:

• Metástase(s) cerebral(s) nova(s) e/ou progressiva(is) com indicação clínica para ressecção.
• Todas as Coortes:
• MBC positivo para HER2 confirmado patologicamente pelo laboratório local com os seguintes requisitos: HER2 superexpresso ou amplificado (imuno-histoquímica de 3+ ou amplificação do gene HER2 por hibridização in situ com uma proporção de sinais do gene HER2 para sinais do centrômero 17 ≥ 2,0 ou número médio de cópias de HER2 ≥ 6,0 sinais/células).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA).
• Dose estável ou decrescente de corticosteroide por pelo menos 7 dias antes do início do tratamento.
• A administração concomitante de outra terapia anti-câncer durante o curso deste estudo não é permitida. Observe que o uso concomitante de medicamentos de cuidados de suporte (por exemplo, agentes antirreabsortivos, analgésicos) é permitido.
• O participante tem ≥18 anos.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/μl
  • Plaquetas ≥75.000/μl
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (limite superior do normal), exceto indivíduo com síndrome de Gilbert documentada (≤5 x LSN) ou metástase hepática, que deve ter bilirrubina total basal ≤3,0 mg/dL;
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional OU ≤ 5,0 × LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas documentadas.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (ou taxa de filtração glomerular ≥ 30 ml/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 8 dias após o início da terapia de protocolo.
• Os efeitos do GDC-0084 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e a radioterapia tem efeitos teratogênicos conhecidos, então mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo e 7 meses após a conclusão da administração de Trastuzumabe de acordo com as recomendações da bula do Trastuzumabe.
• O sujeito é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• O participante deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.

Critério de exclusão:

• Crise visceral ou crise visceral iminente no momento da triagem.
• Complicações do SNC para as quais é indicada intervenção neurocirúrgica urgente (por exemplo, ressecção, colocação de shunt).
• Metástases leptomeníngeas conhecidas [Definidas como citologia positiva do LCR e/ou evidência radiológica inequívoca de envolvimento leptomeníngeo clinicamente significativo. A amostragem do LCR não é necessária na ausência de sintomas sugestivos para excluir o envolvimento leptomeníngeo].
• Pacientes com contraindicação conhecida para ressonância magnética (por exemplo, devido a marca-passo, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidade extrema, hipersensibilidade, etc.). No entanto, a TC da cabeça com contraste pode ser usada no lugar da RM no início e ao longo do estudo se a RM for contraindicada e as metástases cerebrais de um participante forem claramente mensuráveis ​​pela TC da cabeça.
• Quimioterapia ou terapia direcionada dentro de 14 dias antes do início da terapia de protocolo. Nenhuma lavagem é necessária para o trastuzumabe.
• Recebeu terapia anterior com um inibidor de PI3K ou mTOR.
• Nenhuma lavagem é necessária para a terapia endócrina. Se uma paciente esteve em supressão ovariana por pelo menos 28 dias antes do início do tratamento do estudo, a continuação da supressão ovariana é permitida no protocolo. Não é permitido iniciar uma nova terapia endócrina durante a terapia de protocolo.
• Uso atual ou histórico de receber um tratamento experimental não aprovado dentro de 14 dias antes do início da terapia de protocolo.
• Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a compostos de composição biológica semelhante ao GDC-0084 ou a qualquer constituinte do produto.
• O sujeito tem uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca isquêmica ativa, doença miocárdica infarto nos últimos seis meses, diabetes mellitus (DM) não controlado, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos seis meses, doença hepática ou renal crônica ou desnutrição grave. Se um participante tiver DM controlado, mas não conseguir monitorar o açúcar no sangue em casa, ele será excluído do estudo.
• O sujeito está grávida ou amamentando.
• Nenhum câncer ativo, segundo potencialmente fatal.
• Teve cirurgia de grande porte 21 dias antes do início da terapia de protocolo.
• Infecção ativa requerendo antibióticos IV no momento do início da terapia do protocolo.
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia em repouso.
• Intolerância conhecida ao trastuzumab.
• Tempo de intervalo QT de ≥ 470 mseg.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou fortes indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Caso um participante esteja tomando um desses agentes e seja capaz de descontinuar a terapia ou mudar para um agente diferente, nenhuma lavagem será necessária antes de iniciar a medicação do estudo. Consulte o Apêndice M para obter a lista de medicamentos. Os corticosteróides, que são indutores fracos do CYP3A4, são permitidos. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico