GDC-0084 в комбинации с трастузумабом для пациентов с HER2-положительным метастазами рака молочной железы в головной мозг

Критерии включения:

Когорта А:

• По крайней мере один поддающийся измерению метастаз в ЦНС, определяемый как ≥ 10 мм по крайней мере в одном измерении.

• Недвусмысленные доказательства новых и/или прогрессирующих метастазов в головной мозг и по крайней мере один из следующих сценариев:

  • Лечение с помощью SRS или хирургического вмешательства с сохранением остаточных нелеченных поражений. Такие участники имеют право на немедленную регистрацию в этом исследовании при условии, что по крайней мере одно нелеченное поражение поддается измерению.
  • Участники, которые ранее проходили WBRT и/или SRS, а затем поражения которых впоследствии прогрессировали или у которых появились новые поражения, также имеют право на участие. В этом случае поражения, которые лечили с помощью SRS, могут рассматриваться как целевые поражения, если, по мнению лечащего врача, имеются недвусмысленные доказательства прогрессирования после SRS.
  • Участники, которые ранее не получали лучевую терапию черепа (например, WBRT или SRS), имеют право участвовать в исследовании, но такие участники должны быть бессимптомными из-за метастазов в ЦНС и не нуждаться в кортикостероидах для контроля симптомов.
  • Участники с системным стабильным/отсутствующим или прогрессирующим заболеванием имеют право участвовать в этом испытании, если они соответствуют одному из вышеуказанных критериев.

Когорта Б:

• Новые и/или прогрессирующие метастазы в головной мозг с клиническими показаниями к резекции.
• Все когорты:
• Патологически подтвержденный HER2-положительный MBC местной лабораторией со следующими требованиями: сверхэкспрессия или амплификация HER2 (иммуногистохимия 3+ или амплификация гена HER2 путем гибридизации in situ с отношением сигналов гена HER2 к сигналам центромеры 17 ≥ 2,0 или среднее число копий HER2 ≥ 6,0 сигналов/ячейка).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 2.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA).
• Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до начала лечения.
• Одновременное применение другой противораковой терапии в ходе данного исследования не допускается. Обратите внимание, что одновременное использование препаратов для поддерживающей терапии (например, антирезорбтивные средства, обезболивающие препараты) допускается.
• Участнику ≥18 лет.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл (верхний предел нормы), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера (≤5 x ВГН) или метастазами в печени, у которых исходный уровень общего билирубина должен быть ≤3,0 мг/дл;
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения ИЛИ ≤ 5,0 × ВГН учреждения для пациентов с подтвержденными метастазами в печень.
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл (или скорость клубочковой фильтрации ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта)
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 8 дней после начала терапии по протоколу.
• Воздействие GDC-0084 на развивающийся плод человека неизвестно, а лучевая терапия имеет известные тератогенные эффекты, поэтому женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании и 7 месяцев после завершения введения трастузумаба в соответствии с рекомендациями вкладыша к упаковке трастузумаба.
• Субъект способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.
• Участник должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Висцеральный криз или надвигающийся висцеральный криз во время скрининга.
• Осложнения со стороны ЦНС, при которых показано срочное нейрохирургическое вмешательство (например, резекция, установка шунта).
• Известные лептоменингеальные метастазы [Определяются как положительная цитология спинномозговой жидкости и/или недвусмысленные рентгенологические доказательства клинически значимого лептоменингеального поражения. Забор СМЖ не требуется при отсутствии подозрительных симптомов для исключения лептоменингеального поражения].
• Пациенты с известными противопоказаниями к МРТ (например, из-за кардиостимулятора, ферромагнитных имплантатов, клаустрофобии, крайнего ожирения, гиперчувствительности и т. д.). Однако КТ головы с контрастом можно использовать вместо МРТ на исходном уровне и на протяжении всего исследования, если МРТ противопоказана, а метастазы в головной мозг участника четко определяются с помощью КТ головы.
• Химиотерапия или таргетная терапия в течение 14 дней до начала протокольной терапии. Для трастузумаба не требуется вымывания.
• Получал предшествующую терапию ингибитором PI3K или mTOR.
• Для эндокринной терапии не требуется вымывания. Если пациентка находилась на подавлении функции яичников в течение как минимум 28 дней до начала исследуемого лечения, протоколом разрешается продолжение подавления функции яичников. Начало новой эндокринной терапии во время протокольной терапии не допускается.
• Текущее использование или история получения неутвержденного исследуемого лечения в течение 14 дней до начала протокольной терапии.
• Субъекты с повышенной чувствительностью к соединениям, биологическим составом схожим с GDC-0084 или любым компонентом продукта.
• Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную ишемическую болезнь сердца, миокардит. инфаркт в течение предыдущих шести месяцев, неконтролируемый сахарный диабет (СД), язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предыдущих 6 месяцев, хронические заболевания печени или почек или тяжелая недостаточность питания. Если участник контролирует сахарный диабет, но не может контролировать уровень сахара в крови дома, он будет исключен из исследования.
• Субъект беременна или кормит грудью.
• Нет активного, второго потенциально опасного для жизни рака.
• Перенес серьезную операцию в течение 21 дня до начала протокольной терапии.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков во время начала терапии по протоколу.
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке в покое.
• Известная непереносимость трастузумаба.
• Продолжительность интервала QT ≥ 470 мс.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами CYP3A4, не допускаются. Если участник принимает один из этих агентов и может прекратить терапию или перейти на другой агент, перед началом приема исследуемого препарата отмывание не требуется. Пожалуйста, смотрите Приложение M для списка лекарств. Разрешены кортикостероиды, которые являются слабыми индукторами CYP3A4. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт