Pevonedistat, azacitidin, fludarabinfosfat og cytarabin ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av AML ved den opprinnelige diagnosen. Pasienter må ha ett av følgende:

  • Tilbakevendende sykdom ved >= 1. tilbakefall med >= 5 % blaster i benmargen (M2/M3) marg ELLER immunfenotypiske tegn på sykdom med >= 0,1 % blaster oppdaget ved flowcytometri, ELLER bevis på tilbakevendende cytogenetiske eller molekylære abnormiteter i samsvar med tilbakefall , med eller uten ekstramedullær sykdom
  • Refraktær AML er definert som >= 5 % blaster i benmargen (M2/M3) etter >= 2 induksjonsforsøk (dvs. 2 sykluser med kjemoterapi)
  • Pasienter med avansert MDS, inkludert MDS som har utviklet seg til AML, og som har opplevd tilbakefall eller er refraktære etter >= 1 kur med induksjonsterapi, er kvalifisert
• Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 for pasienter =< 16 år

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreftrettet behandling før innrullering. Hvis etter den nødvendige tidsrammen, de numeriske kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, for eksempel kriteriene for blodtelling, anses pasienten for å ha kommet seg tilstrekkelig

  • Cytotoksisk kjemoterapi eller andre anti-kreftmidler kjent for å være myelosuppressive

    • >= 14 dager må ha gått etter fullført annen cellegiftbehandling, med unntak av hydroksyurea, for pasienter som ikke får standard vedlikeholdsbehandling. I tillegg må pasienter ha kommet seg etter alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling

      • MERK: Cytoreduksjon med hydroksyurea må avbrytes >= 24 timer før oppstart av protokollbehandling
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f. ikke assosiert med redusert blodplate- eller absolutt antall nøytrofile [ANC]: >= 7 dager etter siste dose av middelet
  • Antistoffer: >= 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: >= 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder og studietildelt forskningskoordinator
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): >= 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer)

  • Stamcelleinfusjoner (med eller uten traumatisk hjerneskade [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert donorleukocyttinfusjon (DLI) eller boostinfusjon: >= 84 dager etter infusjon og ingen tegn på graft versus host disease (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: >= 42 dager
  • Cellulær terapi: >= 30 dager etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, naturlige drepeceller [NK], dendrittiske celler, etc.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inkludert protoner: >= 14 dager etter lokal XRT; >= 42 dager etter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % av bekkenet; >= 42 dager hvis andre betydelige hjernemetastaser (BM) stråling
  • Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. radiomerket antistoff, 131 jod [I]-metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 dager etter systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi
  • Pasienter må ikke ha fått tidligere eksponering for MLN4924 (pevonedistat)

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 eller et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • 1 måned til < 6 måneder; 0,4 (mann og kvinne)
  • 6 måneder til < 1 år; 0,5 (mann og kvinne)
  • 1 til < 2 år; 0,6 (mann og kvinne)
  • 2 til < 6 år; 0,8 (mann og kvinne)
  • 6 til < 10 år; 1 (mann og kvinne)
  • 10 til < 13 år; 1.2 (mann og kvinne)
  • 13 til < 16 år; 1,5 (mann) og 1,4 (kvinnelig)
  • >= 16 år; 1,7 (mann) og 1,4 (kvinnelig)
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) =< øvre normalgrense (ULN) for alder
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN. For formålet med denne studien er ULN for serumglutamat pyruvat transaminase (SGPT) 45 U/L
• Forkortingsfraksjon på >= 27 % ved ekkokardiogram, eller
• Ejeksjonsfraksjon på >= 50 % ved ekkokardiogram eller radionuklidangiogram
• Ingen ventrikulær eller supraventrikulær arytmi på elektrokardiogram (EKG)
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall < 500 msek
• Pulsoksymetri > 94 % på romluft hvis det er klinisk indikasjon for bestemmelse (f.eks. dyspné i hvile)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
• Hemoglobin > 8,0 g/dL (kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner)
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier, ELLER fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket i å bruke 1 svært effektiv og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode samtidig i løpet av studieterapien og i 4 måneder etter fullføring av MLN4924 (pevonedistat) administrasjon. Ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget, er akseptabelt. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske metoder, metoder etter eggløsning), abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Undersøkende medisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert
• Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert (unntatt hydroksyurea, som kan fortsettes inntil 24 timer før protokollbehandlingen starter)
• Anti-GVHD-midler etter transplantasjon: Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre systemiske midler for å forhindre graft-versus-host-sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien. Topikale immunsuppressive midler (f.eks. aktuelle steroider) er tillatt. Fysiologisk erstatning av hydrokortison er tillatt
• Pasienter som tar legemidler som er sterke CYP3A4-induktorer og som ikke kan byttes til alternative legemidler 14 dager før påmelding, er ikke kvalifisert. Sterke induktorer av CYP34 er ikke tillatt under studien
• Pasienter med kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon er ikke kvalifisert. MERK: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C-virusmengde
• Pasienter med kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende leversvikt er ikke kvalifisert
• Pasienter med ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. >= 99 % for alder) er ikke kvalifiserte

• Pasienter med en av følgende diagnoser:

  • Akutt promyelocytisk leukemi
  • Downs syndrom
  • Juvenil myelomonocytisk leukemi
• Pasienter som har en dokumentert aktiv ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddelet

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert med mindre de oppfyller alle følgende kriterier:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er) er ikke kvalifisert
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er) er ikke kvalifisert