Pevonedistat, azacytydyna, fosforan fludarabiny i cytarabina w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację AML w momencie pierwotnego rozpoznania. Pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

  • Nawrót choroby w >= pierwszym nawrocie z >= 5% blastów w szpiku kostnym (M2/M3) LUB immunofenotypowy dowód choroby z >= 0,1% blastów wykrytych metodą cytometrii przepływowej, LUB dowód nawracających nieprawidłowości cytogenetycznych lub molekularnych odpowiadających nawrotowi z lub bez choroby pozaszpikowej
  • Oporną AML definiuje się jako >= 5% blastów w szpiku kostnym (M2/M3) po >= 2 próbach indukcji (tj. 2 cyklach chemioterapii)
  • Kwalifikują się pacjenci z zaawansowanym MDS, w tym z MDS, u którego doszło do progresji do AML, u których wystąpił nawrót choroby lub są oporni na leczenie po >= 1 cyklu terapii indukcyjnej.
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów =< 16 lat

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikacji, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne

    • >= 14 dni musi upłynąć od zakończenia innej terapii cytotoksycznej, z wyjątkiem hydroksymocznika, w przypadku pacjentów nieotrzymujących standardowej terapii podtrzymującej. Ponadto pacjenci musieli wyleczyć się ze wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii

      • UWAGA: Cytoredukcję hydroksymocznikiem należy przerwać >= 24 godziny przed rozpoczęciem protokołu terapii
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązany ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= 7 dni po ostatniej dawce leku
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez urazowego uszkodzenia mózgu [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym infuzja leukocytów dawcy (DLI) lub infuzja przypominająca: >= 84 dni po infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni
  • Terapia komórkowa: >= 30 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • Radioterapia (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni po miejscowej XRT; >= 42 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniania >= 50% miednicy; >= 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie przerzutów do mózgu (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, 131 jod [I]-metajodobenzyloguanidyna [MIBG]): >= 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na MLN4924 (pevonedistat)

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • od 1 miesiąca do < 6 miesięcy; 0,4 (mężczyzna i kobieta)
  • 6 miesięcy do < 1 roku; 0,5 (mężczyzna i kobieta)
  • 1 do < 2 lat; 0,6 (mężczyzna i kobieta)
  • od 2 do < 6 lat; 0,8 (mężczyzna i kobieta)
  • od 6 do < 10 lat; 1 (mężczyzna i kobieta)
  • od 10 do < 13 lat; 1,2 (mężczyzna i kobieta)
  • od 13 do < 16 lat; 1,5 (mężczyzna) i 1,4 (kobieta)
  • >= 16 lat; 1,7 (mężczyzna) i 1,4 (kobieta)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< górna granica normy (GGN) dla wieku
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN. Na potrzeby tego badania GGN dla transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy wynosi 45 j./l
• Frakcja skrócenia >= 27% w badaniu echokardiograficznym lub
• Frakcja wyrzutowa >= 50% na podstawie badania echokardiograficznego lub angiografii radionuklidowej
• Brak komorowych lub nadkomorowych zaburzeń rytmu w elektrokardiogramie (EKG)
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania < 500 ms
• Pulsoksymetria > 94% w powietrzu pokojowym, jeśli istnieją wskazania kliniczne do oznaczenia (np. duszność spoczynkowa)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Hemoglobina > 8,0 g/dl (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach LUB ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji w czasie trwania badanej terapii i przez 4 miesiące po zakończeniu badania MLN4924 (pevonedistat). administracja. Prawdziwa abstynencja, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej, jest akceptowalna. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji
• Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się (z wyjątkiem hydroksymocznika, który można kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem)
• Leki przeciw GVHD po przeszczepie: Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki ogólnoustrojowe w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania. Miejscowe leki immunosupresyjne (np. miejscowe steroidy) są dozwolone. Dozwolona jest fizjologiczna wymiana hydrokortyzonu
• Pacjenci, którzy przyjmują leki będące silnymi induktorami CYP3A4 i których nie można zmienić na leki alternatywne na 14 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. Silne induktory CYP34 nie są dozwolone podczas badania
• Pacjenci ze znanym seropozytywnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub ze znanym lub podejrzewanym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C nie kwalifikują się. UWAGA: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnego wyniku na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Pacjenci ze stwierdzoną marskością wątroby lub istniejącymi wcześniej ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowanym wysokim ciśnieniem krwi (tj. >= 99% dla wieku) nie kwalifikują się

• Pacjenci z którąkolwiek z następujących diagnoz:

  • Ostra białaczka promielocytowa
  • Zespół Downa
  • Młodzieńcza białaczka mielomonocytowa
• Pacjenci z udokumentowaną czynną, niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak badany czynnik

• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, chyba że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących środki nieinteraktywne z CYP
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków) nie kwalifikują się
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków) nie kwalifikują się