Pevonedistat, Azacitidine, Fludarabine Phosphate et Cytarabine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire ou du syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir subi une vérification histologique de la LAM au moment du diagnostic initial. Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

  • Maladie récurrente chez >= 1ère rechute avec >= 5 % de blastes dans la moelle osseuse (M2/M3) OU preuve immunophénotypique de la maladie avec >= 0,1 % de blastes détectés par cytométrie en flux, OU preuve d'anomalies cytogénétiques ou moléculaires récurrentes compatibles avec une rechute , avec ou sans maladie extramédullaire
  • La LAM réfractaire est définie comme >= 5 % de blastes dans la moelle osseuse (M2/M3) après >= 2 tentatives d'induction (c'est-à-dire 2 cycles de chimiothérapie)
  • Les patients atteints d'un SMD avancé, y compris un SMD qui a évolué vers la LAM, et qui ont connu une rechute ou sont réfractaires après >= 1 traitement d'induction, sont éligibles
• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription. Si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont remplis, par exemple, les critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs

    • >= 14 jours doivent s'être écoulés après la fin d'un autre traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, pour les patients ne recevant pas de traitement d'entretien standard. De plus, les patients doivent avoir récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur

      • REMARQUE : La cytoréduction avec l'hydroxyurée doit être interrompue >= 24 heures avant le début du protocole de traitement
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une réduction du nombre de plaquettes ou de neutrophiles absolus [ANC] : > 7 jours après la dernière dose d'agent
  • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  • Infusions de cellules souches (avec ou sans traumatisme crânien [TBI]) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris la perfusion de leucocytes du donneur (DLI) ou la perfusion de rappel : > 84 jours après la perfusion et aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
    • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 42 jours
  • Thérapie cellulaire : >= 30 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par ex. cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.)
  • Radiothérapie (XRT)/irradiation par faisceau externe incluant des protons : > 14 jours après la XRT locale ; >= 42 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours en cas de radiation d'autres métastases cérébrales substantielles (BM)
  • Traitement radiopharmaceutique (p. ex., anticorps radiomarqué, 131 iode [I]-métaiodobenzylguanidine [MIBG]) : > 42 jours après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique
  • Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés au MLN4924 (pevonedistat)

• Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • 1 mois à < 6 mois ; 0,4 (homme et femme)
  • 6 mois à < 1 an ; 0,5 (homme et femme)
  • 1 à < 2 ans ; 0,6 (homme et femme)
  • 2 à < 6 ans ; 0,8 (homme et femme)
  • 6 à < 10 ans ; 1 (homme et femme)
  • 10 à < 13 ans ; 1.2 (homme et femme)
  • 13 à < 16 ans ; 1,5 (homme) et 1,4 (femme)
  • >= 16 ans ; 1,7 (homme) et 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) =< limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN. Aux fins de cette étude, la LSN pour la glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) est de 45 U/L
• Fraction de raccourcissement >= 27 % par échocardiogramme, ou
• Fraction d'éjection >= 50 % par échocardiogramme ou angiographie radionucléide
• Pas d'arythmie ventriculaire ou supraventriculaire à l'électrocardiogramme (ECG)
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) < 500 ms
• Oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant s'il existe une indication clinique pour la détermination (par ex. dyspnée au repos)
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
• Hémoglobine > 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges [GR])
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines, OU parce qu'il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière) en même temps pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 4 mois après la fin du MLN4924 (pevonedistat) administration. La véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au style de vie préféré et habituel du sujet, est acceptable. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Médicaments expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles (à l'exception de l'hydroxyurée, qui peut être poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique)
• Agents anti-GVHD post-transplantation : les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents systémiques pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai. Agents immunosuppresseurs topiques (par ex. stéroïdes topiques) sont autorisés. Le remplacement physiologique de l'hydrocortisone est autorisé
• Les patients qui prennent des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 et qui ne peuvent pas être remplacés par des médicaments alternatifs 14 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles. Les inducteurs puissants du CYP34 ne sont pas autorisés pendant l'étude
• Les patients présentant une séropositivité connue pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou une infection active connue ou suspectée d'hépatite C ne sont pas éligibles. REMARQUE : Les patients qui ont isolé un anticorps anti-hépatite B positif (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable
• Les patients présentant une cirrhose hépatique connue ou une insuffisance hépatique préexistante grave ne sont pas éligibles
• Les patients souffrant d'hypertension artérielle non contrôlée (c'est-à-dire> 99 % pour l'âge) ne sont pas éligibles

• Patients avec l'un des diagnostics suivants :

  • Leucémie aiguë promyélocytaire
  • Syndrome de Down
  • Leucémie myélomonocytaire juvénile
• Les patients qui ont une infection active non contrôlée documentée ne sont pas éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude

• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants :

  • Nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable
  • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents non interactifs avec le CYP
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Les patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude ne sont pas éligibles