Pevonedistat, Azacitidin, Fludarabinfosfat och Cytarabin vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av AML vid den ursprungliga diagnosen. Patienter måste ha något av följande:

  • Återkommande sjukdom i >= 1:a skov med >= 5 % blaster i benmärgen (M2/M3) märg ELLER immunfenotypiska tecken på sjukdom med >= 0,1 % blaster detekterade med flödescytometri, ELLER tecken på återkommande cytogenetiska eller molekylära abnormiteter förenliga med återfall , med eller utan extramedullär sjukdom
  • Refraktär AML definieras som >= 5 % blaster i benmärgen (M2/M3) efter >= 2 induktionsförsök (d.v.s. 2 cykler av kemoterapi)
  • Patienter med avancerad MDS, inklusive MDS som har utvecklats till AML, och som har upplevt återfall eller är refraktära efter >= 1 kur av induktionsterapi, är berättigade
• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 för patienter =< 16 år

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om efter den erforderliga tidsramen, de numeriska behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier, anses patienten ha återhämtat sig adekvat

  • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva

    • >= 14 dagar måste ha förflutit efter avslutad annan cellgiftsbehandling, med undantag för hydroxiurea, för patienter som inte får standardunderhållsbehandling. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig från alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling

      • OBS: Cytoreduktion med hydroxiurea måste avbrytas >= 24 timmar före start av protokollbehandling
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal trombocyter eller absoluta neutrofiler [ANC]): >= 7 dagar efter den sista dosen av medlet
  • Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall ska diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter avslutad interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)

  • Stamcellsinfusioner (med eller utan traumatisk hjärnskada [TBI]):

    • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive donatorleukocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dagar efter infusion och inga tecken på transplantat mot värdsjukdom (GVHD)
    • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 42 dagar
  • Cellulär terapi: >= 30 dagar efter fullbordandet av någon typ av cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller [NK], dendritiska celler, etc.)
  • Strålbehandling (XRT)/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 14 dagar efter lokal XRT; >= 42 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om andra betydande hjärnmetastaser (BM) strålning
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131 jod [I]-metajodobensylguanidin [MIBG]): >= 42 dagar efter systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Patienter får inte ha fått tidigare exponering för MLN4924 (pevonedistat)

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • 1 månad till < 6 månader; 0,4 (man och kvinna)
  • 6 månader till < 1 år; 0,5 (man och kvinna)
  • 1 till < 2 år; 0,6 (man och kvinna)
  • 2 till < 6 år; 0,8 (man och kvinna)
  • 6 till < 10 år; 1 (man och kvinna)
  • 10 till < 13 år; 1.2 (man och kvinna)
  • 13 till < 16 år; 1,5 (man) och 1,4 (kvinna)
  • >= 16 år; 1,7 (man) och 1,4 (kvinna)
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< övre normalgräns (ULN) för ålder
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN. För syftet med denna studie är ULN för serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) 45 U/L
• Förkortningsfraktion på >= 27% genom ekokardiogram, eller
• Utstötningsfraktion på >= 50 % genom ekokardiogram eller radionuklidangiogram
• Ingen ventrikulär eller supraventrikulär arytmi på elektrokardiogram (EKG)
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc) intervall < 500 msek
• Pulsoximetri > 94 % på rumsluft om det finns klinisk indikation för bestämning (t.ex. dyspné i vila)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
• Hemoglobin > 8,0 g/dL (kan få transfusioner av röda blodkroppar [RBC])
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt behöriga ombud måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier, ELLER eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om humant foster eller teratogena toxiciteter. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda 1 mycket effektiv och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt under studieterapins varaktighet och i 4 månader efter avslutad MLN4924 (pevonedistat) administrering. Sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet, är acceptabelt. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
• Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte behöriga
• Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancerläkemedel är inte berättigade (förutom hydroxiurea, som kan fortsätta till 24 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas)
• Anti-GVHD-medel efter transplantation: Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra systemiska medel för att förhindra transplantat-mot-värdsjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie. Topikala immunsuppressiva medel (t.ex. topikala steroider) är tillåtna. Fysiologisk ersättning av hydrokortison är tillåten
• Patienter som tar läkemedel som är starka CYP3A4-inducerare och som inte kan bytas till alternativa läkemedel 14 dagar före inskrivningen är inte berättigade. Starka inducerare av CYP34 är inte tillåtna under studien
• Patienter med känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion är inte kvalificerade. ANMÄRKNING: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i miljön med negativ hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar virusmängd för hepatit B. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar virusmängd för hepatit C
• Patienter med känd levercirros eller allvarligt redan existerande nedsatt leverfunktion är inte berättigade
• Patienter med okontrollerat högt blodtryck (dvs >= 99 % för ålder) är inte berättigade

• Patienter med någon av följande diagnoser:

  • Akut promyelocytisk leukemi
  • Downs syndrom
  • Juvenil myelomonocytisk leukemi
• Patienter som har en dokumenterad aktiv okontrollerad infektion är inte behöriga
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedlet

• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) är inte kvalificerade om de inte uppfyller alla följande kriterier:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Odetekterbar virusmängd
  • Upprätthålls på moderna terapeutiska regimer som använder icke-CYP-interaktiva medel
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner
• Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedel är inte berättigade
• Manliga patienter som avser att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedel är inte berättigade