Pevonedistaatti, atsasitidiini, fludarabiinifosfaatti ja sytarabiini hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen akuutti myeloidinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on täytynyt olla histologinen AML-tarkastus alkuperäisen diagnoosin yhteydessä. Potilailla tulee olla jokin seuraavista:

  • Toistuva sairaus >= 1. relapsissa >= 5 % blasteja luuytimessä (M2/M3) TAI immunofenotyyppinen näyttö sairaudesta, jossa >= 0,1 % blasteja havaitaan virtaussytometrialla, TAI näyttöä uusiutuvista sytogeneettisistä tai molekulaarisista poikkeavuuksista, jotka vastaavat uusiutumista , ekstramedullaarisen sairauden kanssa tai ilman
  • Refraktorinen AML määritellään >= 5 % blastiksi luuytimessä (M2/M3) >= 2 induktioyrityksen (eli 2 kemoterapiasyklin) jälkeen
  • Potilaat, joilla on pitkälle edennyt MDS, mukaan lukien MDS, joka on edennyt AML:ksi ja jotka ovat kokeneet uusiutumisen tai ovat refraktaarisia >= 1 induktiohoitojakson jälkeen, ovat kelvollisia.
• Karnofsky >= 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky >= 50 potilaille = < 16-vuotiaat

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syöpään kohdistetusta hoidosta ennen osallistumista. Jos numeeriset kelpoisuuskriteerit, esim. verenkuvakriteerit, täyttyvät vaaditun ajan jälkeen, potilaan katsotaan toipuneen riittävästi

  • Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia

    • >= 14 päivän on oltava kulunut muun sytotoksisen hoidon päättymisestä, hydroksiureaa lukuun ottamatta, potilailla, jotka eivät saa tavanomaista ylläpitohoitoa. Lisäksi potilaiden on oltava toipuneet kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista

      • HUOMAA: Sytoreduktio hydroksiurealla on lopetettava >= 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. ei liity verihiutaleiden tai absoluuttisten neutrofiilien [ANC] määrän vähenemiseen): >= 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen
  • Vasta-aineet: >= 21 päivää on kulunut viimeisestä vasta-aineannoksesta, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut arvoon = < 1
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: >= 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. pegfilgrastiimi) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän vuoksi. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan ja opintokoordinaattorin kanssa
  • Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): >= 21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät) lopettamisen jälkeen

  • Kantasoluinfuusiot (traumaattisen aivovaurion kanssa tai ilman [TBI]):

    • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai mikä tahansa kantasoluinfuusio, mukaan lukien luovuttajan leukosyytti-infuusio (DLI) tai tehosteinfuusio: >= 84 päivää infuusion jälkeen, eikä merkkejä käänteishyljintäsairaudesta (GVHD)
    • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: >= 42 päivää
  • Soluterapia: >= 30 päivää minkä tahansa soluhoidon päättymisen jälkeen (esim. modifioidut T-solut, luonnolliset tappaja [NK]-solut, dendriittisolut jne.)
  • Sädehoito (XRT)/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: >= 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; >= 42 päivää TBI:n, kraniospinaalisen röntgenkuvauksen jälkeen tai jos säteilyä >= 50 % lantiosta; >= 42 päivää, jos muita merkittäviä aivometastaaseja (BM) on säteilytetty
  • Radiofarmaseuttinen hoito (esim. radioleimattu vasta-aine, 131-jodi [I]-metaiodobentsyyliguanidiini [MIBG]): >= 42 päivää systeemisesti annetun radiofarmaseuttisen hoidon jälkeen
  • Potilaat eivät saa olla aiemmin altistuneet MLN4924:lle (pevonedistaatti)

• Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

  • 1 kuukausi - < 6 kuukautta; 0,4 (mies ja nainen)
  • 6 kuukaudesta < 1 vuoteen; 0,5 (mies ja nainen)
  • 1 - < 2 vuotta; 0,6 (mies ja nainen)
  • 2 - < 6 vuotta; 0,8 (mies ja nainen)
  • 6 - < 10 vuotta; 1 (mies ja nainen)
  • 10 - < 13 vuotta; 1.2 (mies ja nainen)
  • 13 - < 16 vuotta; 1,5 (mies) ja 1,4 (nainen)
  • >= 16 vuotta; 1,7 (mies) ja 1,4 (nainen)
• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) =< normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN. Tätä tutkimusta varten seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasin (SGPT) ULN on 45 U/L
• Lyhennysfraktio >= 27 % kaikukardiogrammissa tai
• Ejektiofraktio >= 50 % kaikukardiogrammissa tai radionuklidiangiogrammissa
• Ei ventrikulaarista tai supraventrikulaarista rytmihäiriötä EKG:ssä
• Pitkittynyt korjattu QT (QTc) -aika < 500 ms
• Pulssioksimetria > 94 % huoneilmasta, jos määritykseen on kliininen indikaatio (esim. hengenahdistus levossa)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) =< 1,5
• Hemoglobiini > 8,0 g/dl (voi saada punasolujen [RBC] siirtoja)
• Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisesti valtuutettujen edustajien on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiön ja teratogeenisten haittatapahtumien riskin vuoksi, kuten eläin/ihmistutkimuksissa on havaittu, TAI koska ei ole vielä saatavilla tietoa ihmisen sikiön tai teratogeenisista toksisuudesta. Raskaustestit on tehtävä tytöille, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään yhtä erittäin tehokasta ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tutkimushoidon ajan ja 4 kuukauden ajan MLN4924:n (pevonedistaatti) päättymisen jälkeen. hallinto. Todellinen pidättäytyminen, kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa, on hyväksyttävää. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitus, pelkkää siittiöitä ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
• Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia
• Syöpälääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia (paitsi hydroksiurea, jota voidaan jatkaa 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista)
• Anti-GVHD-aineet transplantaation jälkeen: Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita systeemisiä aineita estämään siirrännäistä isäntä -tautia luuytimensiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen. Paikalliset immunosuppressiiviset aineet (esim. paikalliset steroidit) ovat sallittuja. Hydrokortisonin fysiologinen korvaaminen on sallittua
• Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4-induktoreita ja joita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin 14 päivää ennen ilmoittautumista, eivät ole tukikelpoisia. Voimakkaat CYP34:n indusoijat eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana
• Potilaat, joiden tiedetään olevan hepatiitti B -pinta-antigeenin seropositiivisia tai joiden tiedetään tai epäillään olevan aktiivinen hepatiitti C -infektio, eivät ole kelvollisia. HUOMAA: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon. Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma
• Potilaat, joilla on tiedossa maksakirroosi tai vaikea aiempi maksan vajaatoiminta, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hallitsematon korkea verenpaine (eli >= 99 % iästä), eivät ole kelvollisia

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista diagnooseista:

  • Akuutti promyelosyyttinen leukemia
  • Downin oireyhtymä
  • Nuorten myelomonosyyttinen leukemia
• Potilaat, joilla on dokumentoitu aktiivinen hallitsematon infektio, eivät ole tukikelpoisia
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimusaine

• Ihmisen immuunikatovirusta (HIV) sairastavat potilaat eivät ole tukikelpoisia, elleivät he täytä kaikkia seuraavia kriteerejä:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen, eivät ole kelvollisia
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen, eivät ole kelvollisia