Pevonedistat, azacitidin, fludarabin fosfát a cytarabin při léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti museli mít histologickou verifikaci AML při původní diagnóze. Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

  • Recidivující onemocnění u >= 1. relapsu s >= 5 % blastů v kostní dřeni (M2/M3) dřeň NEBO imunofenotypový průkaz onemocnění s >= 0,1 % blastů detekovaných průtokovou cytometrií, NEBO průkaz rekurentních cytogenetických nebo molekulárních abnormalit odpovídajících relapsu s extramedulárním onemocněním nebo bez něj
  • Refrakterní AML je definována jako >= 5 % blastů v kostní dřeni (M2/M3) po >= 2 indukčních pokusech (tj. 2 cyklech chemoterapie)
  • Pacienti s pokročilým MDS, včetně MDS, který progredoval do AML a u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní po >= 1 cyklu indukční terapie, jsou způsobilí
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let věku

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové terapie. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna numerická kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní

    • U pacientů, kteří nedostávají standardní udržovací léčbu, musí po dokončení jiné cytotoxické terapie, s výjimkou hydroxyurey, uplynout >= 14 dní. Kromě toho se pacienti musí zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí terapie

      • POZNÁMKA: Cytoredukce s hydroxyureou musí být ukončena >= 24 hodin před zahájením protokolární terapie
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): >= 7 dní po poslední dávce přípravku
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez traumatického poranění mozku [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoliv infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských leukocytů (DLI) nebo boost infuze: >= 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: >= 42 dní
  • Buněčná terapie: >= 30 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radiační terapie (XRT)/ozařování zevním paprskem včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 42 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě ozáření jiných podstatných mozkových metastáz (BM).
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131jod [I]-metajodbenzylguanidin [MIBG]): >= 42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii
  • Pacienti nesměli být předtím vystaveni MLN4924 (pevonedistat)

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • 1 měsíc až < 6 měsíců; 0,4 (muž a žena)
  • 6 měsíců až < 1 rok; 0,5 (muž a žena)
  • 1 až < 2 roky; 0,6 (muž a žena)
  • 2 až < 6 let; 0,8 (muž a žena)
  • 6 až < 10 let; 1 (muž a žena)
  • 10 až < 13 let; 1.2 (muž a žena)
  • 13 až < 16 let; 1,5 (muž) a 1,4 (žena)
  • >= 16 let; 1,7 (muž) a 1,4 (žena)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< horní hranice normy (ULN) pro věk
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN. Pro účely této studie je ULN pro sérovou glutamátpyruváttransaminázu (SGPT) 45 U/l
• Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu, popř
• Ejekční frakce >= 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidového angiogramu
• Žádná ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie na elektrokardiogramu (EKG)
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence < 500 msec
• Pulzní oxymetrie > 94 % na vzduchu v místnosti, pokud existuje klinická indikace pro stanovení (např. dušnost v klidu)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Hemoglobin > 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC])
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech, NEBO protože dosud nejsou dostupné informace týkající se toxicity lidského plodu nebo teratogenní toxicity. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním 1 vysoce účinné a 1 další účinné (bariérové) metody antikoncepce současně po dobu trvání studijní terapie a po dobu 4 měsíců po dokončení MLN4924 (pevonedistat) správa. Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu, je přijatelná. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí
• Protirakovinná léčiva: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva, nejsou způsobilí (kromě hydroxymočoviny, která může pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie)
• Anti-GVHD látky po transplantaci: Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná systémová činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii. Lokální imunosupresiva (např. topické steroidy) jsou povoleny. Fyziologická náhrada hydrokortizonu je povolena
• Pacienti, kteří užívají léky, které jsou silnými induktory CYP3A4 a nemohou být převedeni na alternativní léky 14 dní před zařazením, nejsou způsobilí. Během studie nejsou povoleny silné induktory CYP34
• Pacienti se známým séropozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B nebo se známou či suspektní aktivní infekcí hepatitidou C nejsou způsobilí. POZNÁMKA: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Pacienti se známou cirhózou jater nebo závažnou preexistující poruchou funkce jater nejsou vhodní
• Pacienti s nekontrolovaným vysokým krevním tlakem (tj. >= 99 % pro věk) nejsou způsobilí

• Pacienti s některou z následujících diagnóz:

  • Akutní promyelocytární leukémie
  • Downův syndrom
  • Juvenilní myelomonocytární leukémie
• Pacienti, kteří mají zdokumentovanou aktivní nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako zkoumaná látka

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud nesplňují všechna následující kritéria:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků), nejsou způsobilé
• Muži, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků), nejsou způsobilí