Pevonedistat, azacitidina, fosfato de fludarabina e citarabina no tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária ou síndrome mielodisplásica

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de LMA no diagnóstico original. Os pacientes devem ter um dos seguintes:

  • Doença recorrente em >= 1ª recaída com >= 5% de blastos na medula óssea (M2/M3) OU evidência imunofenotípica de doença com >= 0,1% de blastos detectados por citometria de fluxo, OU evidência de anormalidades citogenéticas ou moleculares recorrentes consistentes com recidiva , com ou sem doença extramedular
  • LMA refratária é definida como >= 5% de blastos na medula óssea (M2/M3) após >= 2 tentativas de indução (ou seja, 2 ciclos de quimioterapia)
  • Pacientes com SMD avançada, incluindo SMD que progrediu para LMA e tiveram recaída ou são refratários após >= 1 curso de terapia de indução, são elegíveis
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos de idade

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores

    • >= 14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica, com exceção da hidroxiureia, para pacientes que não receberam terapia de manutenção padrão. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior.

      • NOTA: A citorredução com hidroxiureia deve ser descontinuada >= 24 horas antes do início da terapia de protocolo
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagens reduzidas de plaquetas ou neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem lesão cerebral traumática [TCE]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de leucócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 42 dias
  • Terapia Celular: >= 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 42 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outras metástases cerebrais substanciais (BM) radiação
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131 iodo [I]-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia a MLN4924 (pevonedistat)

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • 1 mês a < 6 meses; 0,4 (masculino e feminino)
  • 6 meses a < 1 ano; 0,5 (masculino e feminino)
  • 1 a < 2 anos; 0,6 (masculino e feminino)
  • 2 a < 6 anos; 0,8 (masculino e feminino)
  • 6 a < 10 anos; 1 (masculino e feminino)
  • 10 a < 13 anos; 1.2 (masculino e feminino)
  • 13 a < 16 anos; 1,5 (masculino) e 1,4 (feminino)
  • >= 16 anos; 1.7 (masculino) e 1.4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< limite superior do normal (LSN) para idade
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN. Para o propósito deste estudo, o LSN para glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) é de 45 U/L
• Fração de encurtamento >= 27% por ecocardiograma, ou
• Fração de ejeção >= 50% por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeo
• Sem arritmia ventricular ou supraventricular no eletrocardiograma (ECG)
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) < 500 ms
• Oximetria de pulso > 94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação (ex. dispnéia em repouso)
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Hemoglobina > 8,0 g/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos animais/humanos, OU porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo durante a terapia do estudo e por 4 meses após a conclusão do MLN4924 (pevonedistat) administração. A verdadeira abstinência, quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito, é aceitável. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Medicamentos em investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis
• Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis (exceto hidroxiureia, que pode ser continuada até 24 horas antes do início da terapia de protocolo)
• Agentes anti-GVHD pós-transplante: Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes sistêmicos para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo. Agentes imunossupressores tópicos (por exemplo, esteroides tópicos) são permitidos. A reposição fisiológica de hidrocortisona é permitida
• Os pacientes que estão tomando medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4 e não podem ser trocados por medicamentos alternativos 14 dias antes da inscrição não são elegíveis. Indutores fortes de CYP34 não são permitidos durante o estudo
• Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B soropositivo ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita não são elegíveis. OBSERVAÇÃO: Os pacientes que isolaram anticorpo central positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Pacientes com cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente não são elegíveis
• Pacientes com hipertensão arterial não controlada (ou seja, >= 99% para a idade) não são elegíveis

• Pacientes com qualquer um dos seguintes diagnósticos:

  • Leucemia promielocítica aguda
  • Síndrome de Down
  • Leucemia mielomonocítica juvenil
• Pacientes com infecção ativa não controlada documentada não são elegíveis
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente do estudo

• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis, a menos que atendam a todos os seguintes critérios:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo não são elegíveis
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo não são elegíveis