Pevonedistat、阿扎胞苷、磷酸氟达拉滨和阿糖胞苷治疗复发或难治性急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者

纳入标准：

• 患者在最初诊断时必须进行 AML 的组织学验证。 患者必须具有以下之一：

  • >= 第一次复发的复发性疾病，骨髓 (M2/M3) 原始细胞 >= 5% 或通过流式细胞术检测到 >= 0.1% 原始细胞的免疫表型疾病证据，或与复发一致的复发性细胞遗传学或分子异常的证据, 有无髓外疾病
  • 难治性 AML 定义为在 >= 2 次诱导尝试（即 2 个化疗周期）后，骨髓中的原始细胞 (M2/M3) >= 5%
  • 患有晚期 MDS 的患者，包括已进展为 AML 的 MDS，并且在 >= 1 个疗程的诱导治疗后经历过复发或难治性患者，符合条件
• 对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky >= 50%，对于年龄 >< 16 岁的患者，Lansky >= 50

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在规定的时间范围后，符合数字资格标准，例如血细胞计数标准，则认为患者已充分康复

  • 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物

    • 对于未接受标准维持治疗的患者，除羟基脲外，其他细胞毒性治疗完成后必须超过 14 天。 此外，患者必须已从先前治疗的所有急性毒性作用中恢复过来

      • 注意：必须在协议治疗开始前 >= 24 小时停止使用羟基脲进行细胞减灭
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或绝对中性粒细胞 [ANC] 计数无关）：> = 最后一次给药后 7 天
  • 抗体：>= 21 天必须从输注最后一剂抗体后过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
  • 造血生长因子：>= 长效生长因子最后一次给药后 14 天（例如 pegfilgrastim) 或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 这个间隔的持续时间必须与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天

  • 干细胞输注（有或没有创伤性脑损伤 [TBI]）：

    • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体白细胞输注 (DLI) 或加强输注：输注后 >= 84 天且无移植物抗宿主病 (GVHD) 证据
    • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天
  • 细胞疗法：>= 完成任何类型的细胞疗法后 30 天（例如 修饰的 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突状细胞等）
  • 放射治疗 (XRT)/包括质子在内的外照射：>= 局部 XRT 后 14 天； >= TBI、颅脊髓 XRT 后 42 天或如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他实质性脑转移 (BM) 辐射
  • 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131 碘 [I]-间碘苯甲基胍 [MIBG]）：>= 全身给予放射性药物治疗后 42 天
  • 患者之前不得接触过 MLN4924 (pevonedistat)

• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 60 ml/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 1个月至<6个月； 0.4（男女）
  • 6个月至<1年； 0.5（男女）
  • 1 至 < 2 年； 0.6（男女）
  • 2 至 < 6 岁； 0.8（男女）
  • 6 至 < 10 岁； 1个（男女）
  • 10 至 < 13 岁； 1.2（男女）
  • 13 至 < 16 岁； 1.5（男）和 1.4（女）
  • >= 16 岁； 1.7（男）和 1.4（女）
• 胆红素（结合 + 未结合的总和）=< 年龄的正常上限 (ULN)
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN。 出于本研究的目的，血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 的 ULN 为 45 U/L
• 超声心动图显示缩短分数 >= 27%，或
• 超声心动图或放射性核素血管造影射血分数 >= 50%
• 心电图 (EKG) 无室性或室上性心律失常
• 延长的频率校正 QT (QTc) 间期 < 500 毫秒
• 如果有测定的临床指征（例如， 休息时呼吸困难）
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5
• 血红蛋白 > 8.0 g/dL（可能接受红细胞 [RBC] 输血）
• 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 同意，在适当的时候，将根据机构指南获得

排除标准：

• 由于动物/人类研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，或者因为尚无关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在研究治疗期间和完成 MLN4924 (pevonedistat) 后的 4 个月内同时使用 1 种高效和 1 种额外有效（屏障）避孕方法行政。 真正的禁欲，当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时，是可以接受的。 周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法
• 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件
• 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药治疗的患者不符合条件（羟基脲除外，它可以持续到方案治疗开始前 24 小时）
• 移植后抗 GVHD 药物：正在接受环孢菌素、他克莫司或其他全身性药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格。 局部免疫抑制剂（例如 外用类固醇）是允许的。 允许生理性替代氢化可的松
• 正在服用强 CYP3A4 诱导剂药物且在入组前 14 天不能转换为替代药物的患者不符合条件。 研究期间不允许使用 CYP34 的强诱​​导剂
• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染的患者不符合条件。 注：分离出阳性乙型肝炎核心抗体（即在阴性乙型肝炎表面抗原和阴性乙型肝炎表面抗体的情况下）的患者必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以纳入丙型肝炎抗体阳性的患者
• 已知患有肝硬化或严重的既往肝功能不全的患者不符合资格
• 高血压不受控制的患者（即 >= 99% 的年龄）不符合条件

• 患有以下任何一种诊断的患者：

  • 急性早幼粒细胞白血病
  • 唐氏综合症
  • 幼年粒单核细胞白血病
• 有记录在案的活动性不受控制感染的患者不符合资格
• 归因于与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史

• 除非符合以下所有标准，否则人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者不符合资格：

  • CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3
  • 检测不到病毒载量
  • 使用非 CYP 相互作用药物维持现代治疗方案
  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者不符合资格
• 打算在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 4 个月后捐献精子的男性患者不符合资格