Pevonedistat, azacitidina, fludarabina fosfato e citarabina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di AML alla diagnosi originale. I pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • Malattia ricorrente in >= 1a recidiva con >= 5% di blasti nel midollo osseo (M2/M3) O evidenza immunofenotipica di malattia con >= 0,1% di blasti rilevati mediante citometria a flusso, O evidenza di anomalie citogenetiche o molecolari ricorrenti coerenti con la recidiva , con o senza malattia extramidollare
  • La LMA refrattaria è definita come >= 5% di blasti nel midollo osseo (M2/M3) dopo >= 2 tentativi di induzione (ovvero, 2 cicli di chemioterapia)
  • Sono ammissibili i pazienti con MDS avanzata, inclusa la MDS che è progredita in AML e che hanno manifestato recidiva o sono refrattari dopo >= 1 ciclo di terapia di induzione
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi

    • >= 14 giorni devono essere trascorsi dal completamento di altre terapie citotossiche, ad eccezione dell'idrossiurea, per i pazienti che non ricevono la terapia di mantenimento standard. Inoltre, i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente

      • NOTA: la citoriduzione con idrossiurea deve essere interrotta >= 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il coordinatore della ricerca assegnato allo studio
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza trauma cranico [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di leucociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 42 giorni
  • Terapia cellulare: >= 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 42 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali di metastasi cerebrali (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131 iodio [I]-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a MLN4924 (pevonedistat)

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • da 1 mese a < 6 mesi; 0,4 (maschio e femmina)
  • da 6 mesi a < 1 anno; 0,5 (maschio e femmina)
  • da 1 a < 2 anni; 0.6 (maschio e femmina)
  • da 2 a < 6 anni; 0,8 (maschio e femmina)
  • da 6 a < 10 anni; 1 (maschio e femmina)
  • da 10 a < 13 anni; 1.2 (maschio e femmina)
  • da 13 a < 16 anni; 1.5 (maschio) e 1.4 (femmina)
  • >= 16 anni; 1.7 (maschio) e 1.4 (femmina)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < limite superiore della norma (ULN) per età
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN. Ai fini di questo studio, l'ULN per la glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) è 45 U/L
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma, o
• Frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma o angiogramma con radionuclidi
• Nessuna aritmia ventricolare o sopraventricolare all'elettrocardiogramma (ECG)
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato < 500 msec
• Pulsossimetria > 94% in aria ambiente se esiste un'indicazione clinica per la determinazione (ad es. dispnea a riposo)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
• Emoglobina > 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani, OPPURE perché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo di contraccezione efficace aggiuntivo (barriera) contemporaneamente per la durata della terapia in studio e per 4 mesi dopo il completamento di MLN4924 (pevonedistat) amministrazione. La vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, è accettabile. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili
• Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei (tranne l'idrossiurea, che può essere continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo)
• Agenti anti-GVHD post-trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti sistemici per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio. Agenti immunosoppressori topici (ad es. steroidi topici) sono consentiti. È consentita la sostituzione fisiologica dell'idrocortisone
• I pazienti che stanno assumendo farmaci che sono forti induttori del CYP3A4 e non possono essere passati a farmaci alternativi 14 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Forti induttori del CYP34 non sono consentiti durante lo studio
• I pazienti con nota sieropositività all'antigene di superficie dell'epatite B o infezione da epatite C attiva nota o sospetta non sono idonei. NOTA: i pazienti che hanno isolato l'anticorpo centrale dell'epatite B positivo (ovvero nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• I pazienti con cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente non sono ammissibili
• I pazienti con ipertensione non controllata (cioè >= 99% per età) non sono idonei

• Pazienti con una delle seguenti diagnosi:

  • Leucemia promielocitica acuta
  • Sindrome di Down
  • Leucemia mielomonocitica giovanile
• I pazienti che hanno un'infezione attiva non controllata documentata non sono ammissibili
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a quella dell'agente in studio

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei a meno che non soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche
• Le pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio non sono ammissibili
• I pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio non sono idonei