Pevonedistat, Azacitidine, Fludarabine-fosfaat en Cytarabine bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologische verificatie van AML hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose. Patiënten moeten een van de volgende hebben:

  • Terugkerende ziekte bij >= 1e terugval met >= 5% blasten in het beenmerg (M2/M3) OF immunofenotypisch bewijs van ziekte met >= 0,1% blasten gedetecteerd door flowcytometrie, OF bewijs van terugkerende cytogenetische of moleculaire afwijkingen consistent met terugval , met of zonder extramedullaire ziekte
  • Refractaire AML wordt gedefinieerd als >= 5% blasten in het beenmerg (M2/M3) na >= 2 inductiepogingen (d.w.z. 2 kuren chemotherapie)
  • Patiënten met MDS in een gevorderd stadium, inclusief MDS dat is geëvolueerd naar AML, en die een terugval hebben ervaren of refractair zijn na >= 1 kuur inductietherapie, komen in aanmerking
• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de numerieke geschiktheidscriteria is voldaan, bijvoorbeeld de criteria voor het bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende hersteld te zijn

  • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn

    • >= 14 dagen moeten zijn verstreken na voltooiing van andere cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea, voor patiënten die geen standaard onderhoudstherapie krijgen. Bovendien moeten patiënten hersteld zijn van alle acute toxische effecten van eerdere therapie

      • OPMERKING: Cytoreductie met hydroxyurea moet >= 24 uur voor aanvang van de protocoltherapie worden gestaakt.
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of absolute neutrofielen [ANC]): >= 7 dagen na de laatste dosis van het middel
  • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
  • Hematopoietische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient te worden overlegd met de studievoorzitter en de studieopdrachtcoördinator
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)

  • Stamcelinfusies (met of zonder traumatisch hersenletsel [TBI]):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of elke stamcelinfusie inclusief donorleukocyteninfusie (DLI) of boostinfusie: >= 84 dagen na infusie en geen bewijs van graft-versus-hostziekte (GVHD)
    • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen
  • Cellulaire therapie: >= 30 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, natural killer [NK]-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • Bestralingstherapie (XRT)/externe bestraling inclusief protonen: >= 14 dagen na lokale XRT; >= 42 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien overige substantiële hersenmetastasen (BM) bestraling
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131 jodium [I]-metaiodobenzylguanidine [MIBG]): >= 42 dagen na systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan MLN4924 (pevonedistat)

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • 1 maand tot < 6 maanden; 0,4 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 6 maanden tot < 1 jaar; 0,5 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 1 tot < 2 jaar; 0,6 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 2 tot < 6 jaar; 0,8 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 6 tot < 10 jaar; 1 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 10 tot < 13 jaar; 1.2 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 13 tot < 16 jaar; 1,5 (mannelijk) en 1,4 (vrouwelijk)
  • >= 16 jaar; 1,7 (mannelijk) en 1,4 (vrouwelijk)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN. Voor deze studie is de ULN voor serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) 45 U/L
• Verkortingsfractie van >= 27% door echocardiogram, of
• Ejectiefractie van >= 50% door echocardiogram of radionuclide-angiogram
• Geen ventriculaire of supraventriculaire aritmie op elektrocardiogram (EKG)
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval < 500 msec
• Pulsoximetrie > 94% op kamerlucht als er een klinische indicatie is voor bepaling (bijv. kortademigheid in rust)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Hemoglobine > 8,0 g/dL (kan transfusies van rode bloedcellen [RBC] krijgen)
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dier-/mensstudies, OF omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze zijn overeengekomen om tegelijkertijd 1 zeer effectieve en 1 aanvullende effectieve (barrière) anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de onderzoekstherapie en gedurende 4 maanden na voltooiing van MLN4924 (pevonedistat) administratie. Echte onthouding, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, is acceptabel. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking
• Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking (behalve hydroxyurea, dat mag worden voortgezet tot 24 uur vóór aanvang van de protocoltherapie).
• Anti-GVHD-middelen na transplantatie: Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere systemische middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie. Topische immunosuppressiva (bijv. lokale steroïden) zijn toegestaan. Fysiologische vervanging van hydrocortison is toegestaan
• Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die sterke CYP3A4-inductoren zijn en die 14 dagen voorafgaand aan inschrijving niet kunnen worden overgeschakeld op alternatieve geneesmiddelen, komen niet in aanmerking. Sterke inductoren van CYP34 zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan
• Patiënten met een bekende seropositieve hepatitis B-oppervlakteantigeen of een bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie komen niet in aanmerking. OPMERKING: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale lading hebben
• Patiënten met bekende levercirrose of een reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornis komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. >= 99% voor leeftijd) komen niet in aanmerking

• Patiënten met een van de volgende diagnoses:

  • Acute promyelocytische leukemie
  • Syndroom van Down
  • Juveniele myelomonocytische leukemie
• Patiënten met een gedocumenteerde actieve ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksmiddel

• Patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen alleen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen
  • Geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van deze studie of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en), komen niet in aanmerking.
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van deze studie of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) komen niet in aanmerking