再発または難治性の急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の患者の治療におけるペボネディスタット、アザシチジン、リン酸フルダラビン、およびシタラビン

包含基準:

• 患者は、最初の診断でAMLの組織学的検証を受けていなければなりません。 患者は次のいずれかを持っている必要があります。

  • -骨髄（M2 / M3）骨髄で5％以上の芽球を伴う1回目以上の再発における再発性疾患または フローサイトメトリーによって検出された>= 0.1％の芽球を伴う疾患の免疫表現型の証拠、または再発と一致する再発性の細胞遺伝学的または分子異常の証拠、髄外疾患の有無にかかわらず
  • 難治性AMLは、>= 2回の導入試行（すなわち、2サイクルの化学療法）後の骨髄（M2/M3）における>= 5%の芽球として定義されます。
  • -AMLに進行したMDSを含む進行性MDSの患者で、再発を経験したか、または> = 1コースの導入療法後に難治性である患者は適格です
• Karnofsky >= 16 歳以上の患者では 50%、Lansky >= 50 = < 16 歳の患者では

• -患者は、以前のすべての抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があり、登録前の以前の抗がん指向療法から次の最小期間を満たす必要があります。 必要な期間が経過した後、血球計算基準などの数値的適格基準が満たされている場合、患者は十分に回復したと見なされます

  • -細胞傷害性化学療法または骨髄抑制性であることが知られている他の抗がん剤

    • >= 標準的な維持療法を受けていない患者の場合、ヒドロキシ尿素を除く他の細胞毒性療法の完了後、14 日以上経過している必要があります。 さらに、患者は以前の治療のすべての急性毒性効果から回復している必要があります

      • 注: ヒドロキシ尿素による細胞減少は、プロトコル療法開始の 24 時間以上前に中止する必要があります。
  • 骨髄抑制作用があることが知られていない抗がん剤（例： 血小板数または絶対好中球 [ANC] 数の減少とは関連していない): >= 薬剤の最終投与から 7 日後
  • 抗体：抗体の最後の投与から21日以上経過している必要があり、以前の抗体療法に関連する毒性はグレード= <1に回復する必要があります
  • 造血成長因子：長時間作用型成長因子の最終投与から14日以上（例： pegfilgrastim) または短時間作用型増殖因子の場合は 7 日間。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長および研究に割り当てられた研究コーディネーターと話し合う必要があります。
  • インターロイキン、インターフェロン、およびサイトカイン（造血増殖因子以外）：インターロイキン、インターフェロン、またはサイトカイン（造血増殖因子以外）の完了から21日以上

  • 幹細胞注入 (外傷性脳損傷 [TBI] の有無にかかわらず):

    • -同種（非自家）骨髄または幹細胞移植、またはドナー白血球注入（DLI）またはブースト注入を含む幹細胞注入：注入後> = 84日および移植片対宿主病（GVHD）の証拠なし
    • ブースト注入を含む自家幹細胞注入：>= 42日
  • 細胞療法: あらゆるタイプの細胞療法の完了後 >= 30 日 (例: 改変 T 細胞、ナチュラル キラー [NK] 細胞、樹状細胞など)
  • 放射線療法 (XRT)/陽子を含む外部ビーム照射: >= 局所 XRT の 14 日後。 >= TBI、頭蓋脊髄 XRT の 42 日後、または骨盤の >= 50% への放射線照射の場合。 >= 他の実質的な脳転移 (BM) 放射線の場合は 42 日
  • -放射性医薬品療法（例、放射性標識抗体、131ヨウ素[I]-メタヨードベンジルグアニジン[MIBG]）：全身投与された放射性医薬品療法の42日後
  • -患者はMLN4924（pevonedistat）への以前の暴露を受けてはなりません

• -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率（GFR）> = 60 ml / min / 1.73 m^2 または年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

  • 1ヶ月から6ヶ月未満; 0.4（男女）
  • 6か月から1年未満; 0.5（男女）
  • 1年から2年未満; 0.6（男女）
  • 2歳から6歳未満; 0.8（男女）
  • 6年から10年未満; 1（男女）
  • 10歳から13歳未満; 1.2 (男性と女性)
  • 13歳から16歳未満; 1.5 (男性) と 1.4 (女性)
  • >= 16歳; 1.7 (男性) と 1.4 (女性)
• ビリルビン（抱合+非抱合の合計）=<年齢の正常上限（ULN）
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) =< 2.5 x ULN。 この研究の目的のために、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) の ULN は 45 U/L です。
• 心エコー図による>= 27％の短縮率、または
• -心エコー図または放射性核種血管造影図による>= 50％の駆出率
• -心電図（EKG）で心室または上室性不整脈がない
• レート補正QT（QTc）間隔の延長 < 500ミリ秒
• パルスオキシメトリー > 室内空気で 94% 決定の臨床的適応がある場合 (例: 安静時の呼吸困難）
• 国際正規化比率 (INR) =< 1.5
• ヘモグロビン > 8.0 g/dL (赤血球 [RBC] 輸血を受ける可能性があります)
• すべての患者および/またはその両親または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。 同意は、適切な場合、施設のガイドラインに従って取得されます

除外基準:

• 妊娠中または授乳中の女性は、動物/ヒト研究で見られるような胎児および催奇形性有害事象のリスクがあるため、またはヒト胎児または催奇形性毒性に関する利用可能な情報がまだないため、この研究に参加しません。 初経後の女児は妊娠検査を受ける必要があります。 生殖能力のある男性または女性は、研究期間中およびMLN4924の完了後4か月間、同時に1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を使用することに同意しない限り、参加することはできません MLN4924（pevonedistat）管理。 真の禁酒は、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません
• 治験薬：現在別の治験薬を投与されている患者は対象外
• 抗がん剤：現在他の抗がん剤を投与されている患者は対象外です（プロトコル療法開始の24時間前まで継続できるヒドロキシ尿素を除く）
• 移植後の抗GVHD剤：骨髄移植後の移植片対宿主病を予防するためにシクロスポリン、タクロリムス、またはその他の全身性薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません。 局所免疫抑制剤（例： 局所ステロイド）は許可されています。 ヒドロコルチゾンの生理学的置換が許可されています
• 強力な CYP3A4 誘導剤である薬を服用しており、登録の 14 日前に代替薬に切り替えることができない患者は適格ではありません。 CYP34の強力なインデューサーは、研究中は許可されていません
• -既知のB型肝炎表面抗原血清陽性の患者、または活動性C型肝炎感染が既知または疑われる患者は適格ではありません。 注: 陽性の B 型肝炎コア抗体を分離した患者 (すなわち、陰性の B 型肝炎表面抗原と陰性の B 型肝炎表面抗体の設定) は、検出できない B 型肝炎ウイルス負荷を持っている必要があります。 C型肝炎ウイルス量が検出できない場合、C型肝炎抗体が陽性の患者が含まれる場合があります
• -既知の肝硬変または重度の既存の肝障害のある患者は適格ではありません
• -制御されていない高血圧の患者（つまり、年齢の> = 99％）は適格ではありません

• 次のいずれかの診断を受けた患者：

  • 急性前骨髄球性白血病
  • ダウン症
  • 若年性骨髄単球性白血病
• -制御されていないアクティブな感染が記録されている患者は対象外です
• -治験薬と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の患者は、次の基準をすべて満たしていない限り適格ではありません。

  • CD4 数 > 350 細胞/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • 非CYP相互作用剤を利用した最新の治療レジメンを維持
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない
• -この研究の過程で卵子（卵子）を寄付する予定の女性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後は適格ではありません
• -この研究の過程で精子を寄付する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後は適格ではありません