Pevonedistat, azacitidina, fosfato de fludarabina y citarabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o resistente al tratamiento o síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de AML en el diagnóstico original. Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • Enfermedad recurrente en >= 1.ª recaída con >= 5 % de blastos en la médula ósea (M2/M3) O evidencia inmunofenotípica de enfermedad con >= 0,1 % de blastos detectados por citometría de flujo, O evidencia de anomalías citogenéticas o moleculares recurrentes consistentes con una recaída , con o sin enfermedad extramedular
  • La AML refractaria se define como >= 5 % de blastos en la médula ósea (M2/M3) después de >= 2 intentos de inducción (es decir, 2 ciclos de quimioterapia)
  • Son elegibles los pacientes con SMD avanzado, incluido el SMD que ha progresado a LMA y que han experimentado una recaída o son refractarios después de >= 1 ciclo de terapia de inducción.
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores

    • Deben haber transcurrido >= 14 días después de completar otra terapia citotóxica, con la excepción de la hidroxiurea, para pacientes que no reciben terapia estándar de mantenimiento. Además, los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior.

      • NOTA: La citorreducción con hidroxiurea debe suspenderse >= 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuentos reducidos de plaquetas o neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.
  • Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferones o citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin lesión cerebral traumática [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de leucocitos de donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días
  • Terapia celular: >= 30 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 42 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de metástasis cerebrales (BM)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131 yodo [I]-metayodobencilguanidina [MIBG]): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a MLN4924 (pevonedistat)

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • 1 mes a < 6 meses; 0.4 (masculino y femenino)
  • 6 meses a < 1 año; 0.5 (masculino y femenino)
  • 1 a < 2 años; 0,6 (masculino y femenino)
  • 2 a < 6 años; 0.8 (masculino y femenino)
  • 6 a < 10 años; 1 (masculino y femenino)
  • 10 a < 13 años; 1.2 (masculino y femenino)
  • 13 a < 16 años; 1.5 (masculino) y 1.4 (femenino)
  • >= 16 años; 1.7 (masculino) y 1.4 (femenino)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< límite superior normal (LSN) para la edad
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN. A los fines de este estudio, el ULN para la glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) es de 45 U/L.
• Fracción de acortamiento de >= 27% por ecocardiograma, o
• Fracción de eyección >= 50% por ecocardiograma o angiograma con radionúclidos
• Sin arritmia ventricular o supraventricular en el electrocardiograma (EKG)
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) < 500 ms
• Pulsioximetría > 94 % con aire ambiente si existe una indicación clínica para la determinación (p. disnea en reposo)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Hemoglobina > 8,0 g/dL (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) al mismo tiempo durante la duración de la terapia del estudio y durante 4 meses después de completar MLN4924 (pevonedistat) administración. La verdadera abstinencia, cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, es aceptable. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posteriores a la ovulación), la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles
• Agentes anticancerígenos: los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles (excepto hidroxiurea, que puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo)
• Agentes anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes sistémicos para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo. Agentes inmunosupresores tópicos (p. esteroides tópicos) están permitidos. Se permite el reemplazo fisiológico de hidrocortisona
• Los pacientes que toman medicamentos que son inductores fuertes de CYP3A4 y no pueden cambiar a medicamentos alternativos 14 días antes de la inscripción no son elegibles. No se permiten inductores fuertes de CYP34 durante el estudio.
• Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B seropositivo conocido o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C no son elegibles. NOTA: Los pacientes que tienen anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Los pacientes con cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave no son elegibles
• Los pacientes con presión arterial alta no controlada (es decir, >= 99 % para la edad) no son elegibles

• Pacientes con alguno de los siguientes diagnósticos:

  • Leucemia promielocítica aguda
  • Síndrome de Down
  • Leucemia mielomonocítica juvenil
• Los pacientes que tienen una infección no controlada activa documentada no son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del agente del estudio

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles a menos que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con CYP
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Las pacientes que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio no son elegibles
• Los pacientes varones que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio no son elegibles.