Pevonedistat, Azacitidin, Fludarabin Phosphate og Cytarabin til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af AML ved den oprindelige diagnose. Patienter skal have en af ​​følgende:

  • Tilbagevendende sygdom ved >= 1. tilbagefald med >= 5 % blaster i knoglemarven (M2/M3) marv ELLER immunfænotypiske tegn på sygdom med >= 0,1 % blaster påvist ved flowcytometri, ELLER tegn på tilbagevendende cytogenetiske eller molekylære abnormiteter i overensstemmelse med tilbagefald med eller uden ekstramedullær sygdom
  • Refraktær AML er defineret som >= 5 % blaster i knoglemarven (M2/M3) efter >= 2 induktionsforsøg (dvs. 2 cyklusser med kemoterapi)
  • Patienter med fremskreden MDS, herunder MDS, der er udviklet til AML, og som har oplevet tilbagefald eller er refraktære efter >= 1 forløb med induktionsterapi, er kvalificerede
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding. Hvis de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt efter den krævede tidsramme, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler, der vides at være myelosuppressive

    • >= 14 dage skal være forløbet efter afslutning af anden cytotoksisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof, for patienter, der ikke får standard vedligeholdelsesbehandling. Derudover skal patienter være kommet sig over alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandling

      • BEMÆRK: Cytoreduktion med hydroxyurinstof skal seponeres >= 24 timer før start af protokolbehandling
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f. ikke forbundet med reduceret blodpladetal eller absolut neutrofil [ANC]-tal): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden traumatisk hjerneskade [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive donor leukocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dage efter infusion og ingen tegn på graft versus host disease (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 42 dage
  • Cellulær terapi: >= 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 42 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage, hvis andre væsentlige hjernemetastaser (BM) stråling
  • Radiofarmaceutisk terapi (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131 jod [I]-metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk terapi
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for MLN4924 (pevonedistat)

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • 1 måned til < 6 måneder; 0,4 (mand og kvinde)
  • 6 måneder til < 1 år; 0,5 (mand og kvinde)
  • 1 til < 2 år; 0,6 (mand og kvinde)
  • 2 til < 6 år; 0,8 (mand og kvinde)
  • 6 til < 10 år; 1 (mand og kvinde)
  • 10 til < 13 år; 1.2 (mand og kvinde)
  • 13 til < 16 år; 1,5 (mand) og 1,4 (kvinde)
  • >= 16 år; 1,7 (mand) og 1,4 (kvinde)
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) 45 U/L
• Afkortningsfraktion på >= 27% ved ekkokardiogram, eller
• Udstødningsfraktion på >= 50 % ved ekkokardiogram eller radionuklidangiogram
• Ingen ventrikulær eller supraventrikulær arytmi på elektrokardiogram (EKG)
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval < 500 msek
• Pulsoximetri > 94 % på rumluft, hvis der er klinisk indikation for bestemmelse (f.eks. dyspnø i hvile)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5
• Hæmoglobin > 8,0 g/dL (kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner)
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg, ELLER fordi der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge 1 yderst effektiv og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid under undersøgelsesterapiens varighed og i 4 måneder efter afslutningen af ​​MLN4924 (pevonedistat) administration. Ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil, er acceptabelt. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder
• Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket får andre anti-cancer-midler, er ikke kvalificerede (undtagen hydroxyurinstof, som kan fortsættes indtil 24 timer før start af protokolbehandling)
• Anti-GVHD-midler efter transplantation: Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre systemiske midler for at forhindre graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg. Topiske immunsuppressive midler (f.eks. topiske steroider) er tilladt. Fysiologisk erstatning af hydrocortison er tilladt
• Patienter, der tager lægemidler, der er stærke CYP3A4-inducere og ikke kan skiftes til alternative lægemidler 14 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede. Stærke inducere af CYP34 er ikke tilladt under undersøgelsen
• Patienter med kendt hepatitis B-overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion er ikke kvalificerede. BEMÆRK: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Patienter med kendt levercirrhose eller alvorligt eksisterende leverinsufficiens er ikke kvalificerede
• Patienter med ukontrolleret højt blodtryk (dvs. >= 99 % for alderen) er ikke kvalificerede

• Patienter med en af ​​følgende diagnoser:

  • Akut promyelocytisk leukæmi
  • Downs syndrom
  • Juvenil myelomonocytisk leukæmi
• Patienter, der har en dokumenteret aktiv ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlet

• Patienter med human immundefektvirus (HIV) er ikke kvalificerede, medmindre de opfylder alle følgende kriterier:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler, er ikke kvalificerede
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler, er ikke kvalificerede