Pevonedistat, Azacitidin, Fludarabinphosphat und Cytarabin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose histologisch auf AML verifiziert worden sein. Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale haben:

  • Rezidivierende Erkrankung bei >= 1. Rezidiv mit >= 5 % Blasten im Knochenmark (M2/M3) ODER immunphänotypischer Krankheitsnachweis mit >= 0,1 % Blasten, nachgewiesen durch Durchflusszytometrie ODER Nachweis rezidivierender zytogenetischer oder molekularer Anomalien im Einklang mit einem Rezidiv , mit oder ohne extramedullärer Erkrankung
  • Refraktäre AML ist definiert als >= 5 % Blasten im Knochenmark (M2/M3) nach >= 2 Induktionsversuchen (d. h. 2 Zyklen Chemotherapie)
  • Patienten mit fortgeschrittenem MDS, einschließlich MDS, das sich zu AML entwickelt hat und einen Rückfall erlitten haben oder nach >= 1 Induktionstherapie-Zyklus refraktär sind, sind geeignet
• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind

    • Bei Patienten, die keine Standarderhaltungstherapie erhalten, müssen >= 14 Tage nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, vergangen sein. Darüber hinaus müssen sich die Patienten von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben

      • HINWEIS: Die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff muss >= 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen werden
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit verringerter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC]): >= 7 Tage nach der letzten Wirkstoffdosis
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Schädel-Hirn-Trauma [TBI]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede beliebige Stammzellinfusion, einschließlich Donor-Leukozyten-Infusion (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 42 Tage
  • Zelltherapie: >= 30 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 42 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung mit Hirnmetastasen (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131 Jod [I]-Metaiodobenzylguanidin [MIBG]): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Die Patienten dürfen zuvor nicht mit MLN4924 (Pevonedistat) behandelt worden sein.

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • 1 Monat bis < 6 Monate; 0,4 (männlich und weiblich)
  • 6 Monate bis < 1 Jahr; 0,5 (männlich und weiblich)
  • 1 bis < 2 Jahre; 0,6 (männlich und weiblich)
  • 2 bis < 6 Jahre; 0,8 (männlich und weiblich)
  • 6 bis < 10 Jahre; 1 (männlich und weiblich)
  • 10 bis < 13 Jahre; 1.2 (männlich und weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre; 1,5 (männlich) und 1,4 (weiblich)
  • >= 16 Jahre; 1,7 (männlich) und 1,4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) 45 U/L
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % im Echokardiogramm oder
• Ejektionsfraktion >= 50 % laut Echokardiogramm oder Radionuklidangiogramm
• Keine ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmie im Elektrokardiogramm (EKG)
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall < 500 ms
• Pulsoximetrie > 94 % an Raumluft bei klinischer Indikation zur Bestimmung (z. B. Dyspnoe in Ruhe)
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5
• Hämoglobin > 8,0 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlichen Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da Risiken für fötale und teratogene Nebenwirkungen bestehen, wie sie in Studien an Tieren/Menschen beobachtet wurden, ODER weil noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, gleichzeitig 1 hochwirksame und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode für die Dauer der Studientherapie und für 4 Monate nach Abschluss von MLN4924 (Pevonedistat) anzuwenden. Verwaltung. Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet (außer Hydroxyurea, das bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann).
• Anti-GVHD-Wirkstoffe nach der Transplantation: Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere systemische Wirkstoffe erhalten, um eine Graft-versus-Host-Erkrankung nach einer Knochenmarktransplantation zu verhindern, sind für diese Studie nicht geeignet. Topische Immunsuppressiva (z. topische Steroide) sind erlaubt. Der physiologische Ersatz von Hydrocortison ist erlaubt
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die starke CYP3A4-Induktoren sind und 14 Tage vor der Aufnahme nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Induktoren von CYP34 sind während der Studie nicht erlaubt
• Patienten mit bekanntermaßen seropositivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannter oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt. HINWEIS: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. in der Umgebung von negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast haben. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Patienten mit bekannter Leberzirrhose oder schwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung sind nicht geeignet
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (d. h. >= 99 % für das Alter) sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit einer der folgenden Diagnosen:

  • Akute Promyelozytenleukämie
  • Down-Syndrom
  • Juvenile myelomonozytäre Leukämie
• Patienten mit einer dokumentierten aktiven unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie das Studienmittel zurückzuführen sind

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht förderfähig, es sei denn, sie erfüllen alle der folgenden Kriterien:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Wirkstoffen
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Samen zu spenden, sind nicht teilnahmeberechtigt