Певонедистат, азацитидин, флударабин фосфат и цитарабин в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию ОМЛ при первоначальном диагнозе. Пациенты должны иметь одно из следующего:

  • Рецидив заболевания при >= 1-м рецидиве с >= 5% бластов в костном мозге (M2/M3) ИЛИ иммунофенотипические признаки заболевания с >= 0,1% бластов, обнаруженные с помощью проточной цитометрии, ИЛИ признаки рецидивирующих цитогенетических или молекулярных аномалий, соответствующих рецидиву с экстрамедуллярным заболеванием или без него
  • Рефрактерный ОМЛ определяется как >= 5% бластов в костном мозге (M2/M3) после >= 2 попыток индукции (т.е. 2 циклов химиотерапии)
  • Пациенты с распространенным МДС, в том числе с МДС, перешедшим в ОМЛ, с рецидивом или рефрактерностью после >= 1 курса индукционной терапии, имеют право на участие.
• Карновский >= 50% для пациентов > 16 лет и Лански >= 50 для пациентов = < 16 лет

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. Если по истечении требуемого периода времени соблюдены числовые критерии приемлемости, например, критерии анализа крови, пациент считается полностью выздоровевшим.

  • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, известные как миелосупрессивные.

    • >= 14 дней должно пройти после завершения другой цитотоксической терапии, за исключением гидроксимочевины, для пациентов, не получающих стандартную поддерживающую терапию. Кроме того, пациенты должны оправиться от всех острых токсических эффектов предшествующей терапии.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Циторедукция гидроксимочевиной должна быть прекращена >= за 24 часа до начала протокольной терапии.
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со сниженным числом тромбоцитов или абсолютным числом нейтрофилов [АНК]): >= 7 дней после последней дозы препарата
  • Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
  • Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)

  • Инфузии стволовых клеток (с черепно-мозговой травмой [ЧМТ] или без нее):

    • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая инфузию донорских лейкоцитов (DLI) или бустерная инфузия: >= 84 дней после инфузии и отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая буст-инфузию: >= 42 дня
  • Клеточная терапия: >= 30 дней после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
  • Лучевая терапия (XRT)/наружное лучевое облучение, включая протоны: >= 14 дней после локальной XRT; >= 42 дня после ЧМТ, краниоспинальной рентгенографии или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другие значительные метастазы в головной мозг (BM) облучение
  • Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой, 131 йод [I]-метайодбензилгуанидин [MIBG]): >= 42 дня после системного введения радиофармацевтической терапии
  • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию MLN4924 (певонедистат).

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 1 месяца до < 6 месяцев; 0,4 (мужчины и женщины)
  • от 6 месяцев до < 1 года; 0,5 (мужчины и женщины)
  • от 1 до < 2 лет; 0,6 (мужчины и женщины)
  • от 2 до < 6 лет; 0,8 (мужчины и женщины)
  • от 6 до < 10 лет; 1 (мужской и женский)
  • от 10 до < 13 лет; 1.2 (мужской и женский)
  • от 13 до < 16 лет; 1,5 (мужской) и 1,4 (женский)
  • >= 16 лет; 1,7 (мужской) и 1,4 (женский)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) =< верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН. Для целей данного исследования ВГН для сывороточной глутамат-пируваттрансаминазы (SGPT) составляет 45 ЕД/л.
• Фракция укорочения >= 27% по эхокардиограмме или
• Фракция выброса >= 50% по эхокардиограмме или радионуклидной ангиограмме
• Отсутствие желудочковой или наджелудочковой аритмии на электрокардиограмме (ЭКГ)
• Удлиненный интервал QT с коррекцией по частоте (QTc) < 500 мс
• Пульсоксиметрия > 94 % на комнатном воздухе, если есть клинические показания для определения (например, одышка в покое)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Гемоглобин > 8,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитов])
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска фетальных и тератогенных нежелательных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке, ИЛИ из-за отсутствия доступной информации о фетальной или тератогенной токсичности человека. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не дали согласия на использование 1 высокоэффективного и 1 дополнительного эффективного (барьерного) метода контрацепции одновременно в течение всего периода исследуемой терапии и в течение 4 месяцев после завершения MLN4924 (певонедистат). администрация. Истинное воздержание, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта, допустимо. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не подходят.
• Противораковые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые препараты, не подходят (за исключением гидроксимочевины, прием которой можно продолжать за 24 часа до начала терапии по протоколу).
• Препараты против РТПХ после трансплантации: пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие системные препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не подходят для участия в этом исследовании. Местные иммунодепрессанты (например, топические стероиды) разрешены. Допускается физиологическая замена гидрокортизона
• Пациенты, которые принимают препараты, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, и которые не могут быть переведены на альтернативные препараты за 14 дней до включения, не имеют права на участие. Во время исследования не допускаются сильные индукторы CYP34.
• Пациенты с известным серопозитивным поверхностным антигеном гепатита В или с известной или подозреваемой активной инфекцией гепатита С не подходят. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с изолированным положительным антителом к ​​коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательного поверхностного антитела к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
• Пациенты с известным циррозом печени или тяжелой предшествующей печеночной недостаточностью не подходят.
• Пациенты с неконтролируемым высоким кровяным давлением (т. е. >= 99% для данного возраста) не подходят.

• Пациенты с любым из следующих диагнозов:

  • Острый промиелоцитарный лейкоз
  • синдром Дауна
  • Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
• Пациенты с подтвержденной активной неконтролируемой инфекцией не подходят.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава, что и исследуемый агент.

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права, если они не соответствуют всем следующим критериям:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Поддерживается на современных терапевтических схемах с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP.
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов), не имеют права.
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов), не имеют права.