Randomisert utprøving av avansert, metastatisk eller uoperabelt bløtvevssarkom etter svikt i standardbehandlinger. (TOMAS2)

Inklusjonskriterier:

• Utlevering av skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Pasienter med histologisk dokumentert og ikke kirurgisk resekterbar eller metastatisk STS som progredierte etter første- eller viderelinjebehandlinger for residiverende sykdom.
• Minst én tidligere linje med antracyklinholdig kjemoterapi for avansert sykdom eller tilbakefall/progredierte innen seks måneder etter tidligere behandling med antracyklinholdig kjemoterapi i neo-adjuvant/adjuvant setting.
• Sentral revisjon vil være obligatorisk for å melde inn en pasient. Sentral revisjon vil vurdere både diagnosen og tilstrekkeligheten av tumorprøven (minimumskravet vil være en formalinfiksert parafininnstøpt blokk av enten en 16-gauge tru-cut biopsi eller en ikke-nekrotisk kirurgisk tumorprøve). Pasienten må samtykke til evaluering av BRøstcancer gen 1 og 2 (BRCA1 og BRCA 2) for å unngå misvisende tolkning av resulterende data.
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1. Pasienter med en ECOG 2 er kvalifisert hvis det utelukkende avhenger av ortopediske problemer.
• Estimert forventet levealder på minst 16 uker.
• Alder ≥18 år.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % og/eller over nedre institusjonell normalitetsgrense
• Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon vurdert innen 7 dager før
• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
• Tidligere behandling med trabectedin, olaparib eller andre Poly Adpribose polymerase 1 (PARP-1) hemmere eller analoger.
• Vedvarende toksisitet (≥ grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) med unntak av alopecia, forårsaket av tidligere kreftbehandlinger.
• Demens eller betydelig endret mental status (f.eks. psykiatrisk lidelse) som ville forhindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke og overholdelse av kravene i denne protokollen.
• Pasienter med alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt ≤ 6 måneder, alvorlig ukontrollert hjertearytmi, ukontrollert hyperlipidemi, aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, cirrhose, aktiv kronisk eller vedvarende hepatitt nedsatt lungefunksjon. Spesielt for historie med hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt >New York Hearth Association (NYHA) klasse 2; aktiv koronarsykdom (myokardinfarkt mer enn 6 måneder før studiestart er tillatt); hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt) eller ukontrollert hypertensjon, ustabil ryggmargskompresjon (ubehandlet og ustabil i minst 28 dager før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
• Aktive klinisk alvorlige infeksjoner (> grad 2 CTCAE).
• Aktiv viral hepatitt [hepatitt B-virus - (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon]
• Metastatiske hjerne- eller meningeale svulster (med mindre pasienten er > 6 måneder fra endelig behandling, ikke krever kortikosteroidbehandling, har en negativ bildediagnostisk studie innen 4 uker etter studiestart og er klinisk stabil med hensyn til svulsten på tidspunktet for studiestart) . Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Pasienter med anfallslidelser som krever medisinering (som steroider eller antiepileptika).
• Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest utført innen 28 dager før behandlingsstart. Graviditetstest vil bli gjentatt og bekreftet på syklus 1 dag 1 før behandlingsstart. Både menn og kvinner som er registrert i denne studien, må bruke adekvate barriereprevensjonstiltak i løpet av studien og 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese.
• Pasienter som gjennomgår nyredialyse.
• Pasienter som ikke kan svelge orale medisiner.
• Ukontrollert diabetes (fastende glukose > 2 x øvre normalgrense).
• Pasienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel (unntatt kortikosteroider med en daglig dose tilsvarende prednison ≤ 20 mg for binyrebarksvikt). Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ, stadium 1, endometriekarsinom grad 1. Pasienter med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at de fullførte adjuvant kjemoterapi mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Pasienter med alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon, eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig).
• Antikreft kjemoterapi eller immunterapi under studien eller innen 4 uker etter studiestart
• Strålebehandling under studien eller innen 3 uker etter start av studiemedikamentet. (Palliativ strålebehandling vil være tillatt).
• Større operasjon innen 4 uker etter studiestart. Pasienter må derfor ha kommet seg fra sår eller direkte kirurgiske relaterte komplikasjoner på tidspunktet for randomisering av studien.
• Undersøkende medikamentell behandling utenfor denne studien under eller innen 4 uker etter studiestart.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor trabectedin, olaparib eller deres hjelpestoffer.
• Pasienter kan få en stabil dose bisfosfonater for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedikamentene.
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
• En historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller manglende evne eller manglende vilje til å komme tilbake for planlagte besøk.
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), medfødt lang QT-syndrom.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYtokromP3A (CYP3A) hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av studiemedikamenter er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av studiemedikamenter er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på dem