Рандомизированное исследование распространенной, метастатической или нерезектабельной саркомы мягких тканей после неудачи стандартных методов лечения. (TOMAS2)

Критерии включения:

• Предоставление письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Пациенты с гистологически подтвержденным и неоперабельным или метастатическим СМТ, которые прогрессировали после лечения первой или последующих линий по поводу рецидивирующего заболевания.
• По крайней мере, одна предыдущая линия антрациклинсодержащей химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания или рецидива/прогрессирования в течение шести месяцев после предыдущего лечения антрациклинсодержащей химиотерапией в условиях неоадъювантной/адъювантной терапии.
• Центральная ревизия будет обязательной для регистрации пациента. Центральная ревизия оценит как диагноз, так и адекватность образца опухоли (минимальным требованием будет фиксированный формалином залитый парафином блок либо из поперечных разрезов 16-го калибра, либо из ненекротического хирургического образца опухоли). Пациент должен дать согласие на оценку генов 1 и 2 рака молочной железы (BRCA1 и BRCA 2) во избежание вводящей в заблуждение интерпретации полученных данных.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1. Пациенты с ECOG 2 имеют право на участие, если это зависит исключительно от ортопедических проблем.
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 16 недель.
• Возраст ≥18 лет.
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% и/или выше нижнего институционального предела нормы
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается в течение 7 дней до
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день

Критерий исключения:

• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
• Предшествующее лечение трабектедином, олапарибом или другими ингибиторами или аналогами полиадприбозополимеразы 1 (PARP-1).
• Стойкая токсичность (≥ 2 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений — CTCAE), за исключением алопеции, вызванной предыдущей противоопухолевой терапией.
• Деменция или значительно измененное психическое состояние (например, психическое расстройство), которые препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия и соблюдению требований настоящего протокола.
• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, неконтролируемая гиперлипидемия, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, цирроз печени, хронический или персистирующий активный гепатит или тяжелое течение нарушение функции легких. В частности, при сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе: застойная сердечная недостаточность > класса 2 Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA); активная ИБС (инфаркт миокарда более 6 месяцев до включения в исследование допускается); сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин) или неконтролируемая гипертензия, нестабильная компрессия спинного мозга (нелеченая и нестабильная в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), синдром верхней полой вены, обширное двустороннее поражение легких.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Активные клинически серьезные инфекции (> степень 2 CTCAE).
• Активный вирусный гепатит [инфекция вирусом гепатита В - (HBV) или вирусом гепатита C (HCV)]
• Метастатические опухоли головного мозга или менингеальные опухоли (за исключением случаев, когда до радикальной терапии прошло более 6 месяцев, пациент не нуждается в лечении кортикостероидами, имеет отрицательный результат визуализирующего исследования в течение 4 недель после включения в исследование и клинически стабилен по отношению к опухоли на момент включения в исследование) . Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Пациенты с судорожными расстройствами, требующие медикаментозного лечения (например, стероидов или противоэпилептических средств).
• Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 28 дней до начала лечения. Тест на беременность будет повторен и подтвержден в цикле 1 за 1 день до начала лечения. Как мужчины, так и женщины, включенные в это исследование, должны использовать адекватные барьерные меры контрацепции в ходе исследования и через 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза.
• Пациенты, находящиеся на почечном диализе.
• Пациенты, неспособные проглотить пероральные препараты.
• Неконтролируемый диабет (глюкоза натощак > 2 x Верхний предел нормы).
• Пациенты, получающие длительное системное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами (за исключением кортикостероидов с суточной дозой, эквивалентной преднизолону ≤ 20 мг при надпочечниковой недостаточности). Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Другие злокачественные новообразования без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ, стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.
• Пациенты с тяжелым и/или неконтролируемым сопутствующим заболеванием, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола (например, нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов).
• Противораковая химиотерапия или иммунотерапия во время исследования или в течение 4 недель после начала исследования
• Лучевая терапия во время исследования или в течение 3 недель после начала приема исследуемого препарата. (Паллиативная лучевая терапия будет разрешена).
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала обучения. Таким образом, пациенты должны были выздороветь от раневых или непосредственно хирургических осложнений на момент рандомизации исследования.
• Исследовательская лекарственная терапия вне этого исследования во время или в течение 4 недель после включения в исследование.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к трабектедину, олапарибу или их вспомогательным веществам.
• Пациенты могут получать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения исследуемыми препаратами.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• История несоблюдения медицинских режимов или неспособность или нежелание вернуться для запланированных посещений.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированное удлинение интервала QT >500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYtochromeP3A (CYP3A) (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом приема исследуемых препаратов составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом приема исследуемых препаратов составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на них