Essai randomisé sur le sarcome des tissus mous avancé, métastatique ou non résécable après échec des traitements standard. (TOMAS2)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Patients atteints d'un STS histologiquement documenté et non résécable chirurgicalement ou métastatique qui a progressé après des traitements de première ligne ou ultérieurs pour une maladie récurrente.
• Au moins une ligne précédente de chimiothérapie contenant des anthracyclines pour une maladie avancée ou en rechute/progression dans les six mois suivant un traitement précédent avec une chimiothérapie contenant des anthracyclines dans le cadre néo-adjuvant/adjuvant.
• La révision centrale sera obligatoire pour inscrire un patient. La révision centrale évaluera à la fois le diagnostic et l'adéquation de l'échantillon de tumeur (le minimum requis sera un bloc inclus en paraffine fixé au formol d'une biopsie tru-cut de calibre 16 ou d'un échantillon de tumeur chirurgicale non nécrotique). La patiente doit consentir à l'évaluation des gènes 1 et 2 du cancer du sein (BRCA1 et BRCA 2) afin d'éviter une interprétation trompeuse des données résultantes.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status de 0 ou 1. Les patients avec un ECOG 2 sont éligibles si cela dépend uniquement de problèmes orthopédiques.
• Espérance de vie estimée à au moins 16 semaines.
• Âge ≥18 ans.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % et/ou au-dessus de la limite inférieure de la normalité institutionnelle
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins évaluée dans les 7 jours précédant
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1

Critère d'exclusion:

• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
• Traitement antérieur avec de la trabectédine, de l'olaparib ou d'autres inhibiteurs ou analogues de la poly adpribose polymérase 1 (PARP-1).
• Toxicités persistantes (≥ grade 2 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables - CTCAE) à l'exception de l'alopécie, causée par des traitements anticancéreux antérieurs.
• Démence ou état mental significativement altéré (par exemple, trouble psychiatrique) qui empêcherait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole.
• Patients présentant des conditions médicales graves et/ou non contrôlées telles qu'une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, un infarctus du myocarde ≤ 6 mois, une arythmie cardiaque grave non contrôlée, une hyperlipidémie non contrôlée, une infection grave active ou non contrôlée, une cirrhose, une hépatite active chronique ou persistante ou fonction pulmonaire altérée. En particulier pour les antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive > New York Hearth Association (NYHA) classe 2 ; maladie coronarienne active (infarctus du myocarde plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé); arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés) ou hypertension non contrôlée, compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), syndrome de la veine cave supérieure, maladie pulmonaire bilatérale étendue.
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Infections actives cliniquement graves (> grade 2 CTCAE).
• Hépatite virale active [infection par le virus de l'hépatite B - (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)]
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques (sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, ne nécessite pas de corticothérapie, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée à l'étude) . Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des antiépileptiques).
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 28 jours précédant le début du traitement. Le test de grossesse sera répété et confirmé le jour 1 du cycle 1 avant le début du traitement. Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent utiliser des mesures de contraception barrière adéquates au cours de l'essai et 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique.
• Patients sous dialyse rénale.
• Patients incapables d'avaler des médicaments oraux.
• Diabète non contrôlé (glycémie à jeun > 2 x limite normale supérieure).
• Patients recevant un traitement systémique chronique par des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur (sauf corticoïdes avec une posologie quotidienne équivalente à la prednisone ≤ 20 mg pour l'insuffisance surrénalienne). Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ, stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique
• Les patients atteints d'une maladie concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole (par ex. altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude).
• Chimiothérapie anticancéreuse ou immunothérapie pendant l'étude ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
• Radiothérapie pendant l'étude ou dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude. (La radiothérapie palliative sera autorisée).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début de l'étude. Ainsi, les patients doivent avoir récupéré d'une plaie ou de complications directement liées à la chirurgie au moment de la randomisation de l'étude.
• Traitement médicamenteux expérimental en dehors de cet essai pendant ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à la trabectédine, à l'olaparib ou à leurs excipients.
• Les patients peuvent recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec les médicaments à l'étude.
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou incapacité ou refus de revenir pour les visites prévues.
• Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. syndrome du QT long congénital.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYtochromeP3A (CYP3A) (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer les médicaments à l'étude est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début des médicaments à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de ceux-ci