Ensayo aleatorizado en sarcoma de tejido blando avanzado, metastásico o no resecable después del fracaso de los tratamientos estándar. (TOMAS2)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Pacientes con STB metastásico o no resecable quirúrgicamente documentado histológicamente que progresó después de tratamientos de primera línea o tratamientos adicionales para la enfermedad recidivante.
• Al menos una línea previa de quimioterapia con antraciclinas para enfermedad avanzada o recidivante/avanzada dentro de los seis meses de un tratamiento previo con quimioterapia con antraciclinas en el entorno neoadyuvante/adyuvante.
• La revisión central será obligatoria para poder inscribir a un paciente. La revisión central evaluará tanto el diagnóstico como la adecuación de la muestra del tumor (el requisito mínimo será un bloque incluido en parafina y fijado con formalina de una biopsia tru-cut de calibre 16 o una muestra de tumor quirúrgico no necrótico). El paciente debe dar su consentimiento para la evaluación de los genes 1 y 2 del cáncer de mama (BRCA1 y BRCA 2) con el fin de evitar una interpretación engañosa de los datos resultantes.
• Enfermedad medible según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1. Los pacientes con un ECOG 2 son elegibles si depende únicamente de problemas ortopédicos.
• Esperanza de vida estimada de al menos 16 semanas.
• Edad ≥18 años.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% y/o por encima del límite inferior de normalidad institucional
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones evaluada en los 7 días anteriores a la
• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1

Criterio de exclusión:

• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
• Tratamiento previo con trabectedina, olaparib u otros inhibidores o análogos de la poliadpribosa polimerasa 1 (PARP-1).
• Toxicidades persistentes (≥ grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos - CTCAE) con la excepción de la alopecia, causada por terapias anticancerígenas previas.
• Demencia o estado mental significativamente alterado (p. ej., trastorno psiquiátrico) que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Pacientes con cualquier condición médica grave y/o no controlada, como angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses, arritmia cardíaca grave no controlada, hiperlipidemia no controlada, infección grave activa o no controlada, cirrosis, hepatitis activa crónica o persistente o alteración de la función pulmonar. En particular para antecedentes de enfermedad cardiaca: insuficiencia cardiaca congestiva > New York Hearth Association (NYHA) clase 2; enfermedad arterial coronaria activa (se permite infarto de miocardio más de 6 meses antes del ingreso al estudio); arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina) o hipertensión no controlada, compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infecciones activas clínicamente graves (> grado 2 CTCAE).
• Hepatitis viral activa [infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)]
• Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos (a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, no requiera tratamiento con corticosteroides, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio) . Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieran medicación (como esteroides o antiepilépticos).
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento. La prueba de embarazo se repetirá y confirmará el día 1 del ciclo 1 antes del inicio del tratamiento. Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben usar medidas anticonceptivas de barrera adecuadas durante el transcurso del ensayo y 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Pacientes sometidos a diálisis renal.
• Pacientes incapaces de tragar medicamentos orales.
• Diabetes no controlada (glucosa en ayunas > 2 x límite superior normal).
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor (excepto corticosteroides con una dosis diaria equivalente a prednisona ≤ 20 mg para insuficiencia suprarrenal). Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ, estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Pacientes con enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio).
• Quimioterapia o inmunoterapia contra el cáncer durante el estudio o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio
• Radioterapia durante el estudio o dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio. (Se permitirá la radioterapia paliativa).
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio del estudio. Por lo tanto, los pacientes deben haberse recuperado de la herida o de complicaciones directamente relacionadas con la cirugía en el momento de la aleatorización del estudio.
• Terapia farmacológica en investigación fuera de este ensayo durante o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a trabectedina, olaparib o a sus excipientes.
• Los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con los fármacos del estudio.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o incapacidad o falta de voluntad para regresar a las visitas programadas.
• Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con Síndrome de QT largo congénito.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYtochromeP3A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con los medicamentos del estudio es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con los medicamentos del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características que los sugieran