Gerandomiseerde studie bij gevorderd, gemetastaseerd of inoperabel wekedelensarcoom na falen van standaardbehandelingen. (TOMAS2)

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Patiënten met histologisch gedocumenteerde en niet chirurgisch reseceerbare of gemetastaseerde STS die progressie vertoonden na eerste- of vervolgbehandelingen voor recidiverende ziekte.
• Ten minste één eerdere lijn van anthracycline-bevattende chemotherapie voor gevorderde ziekte of terugval/progressie binnen zes maanden na een eerdere behandeling met een anthracycline-bevattende chemotherapie in de neo-adjuvante/adjuvante setting.
• Centrale revisie zal verplicht zijn om een ​​patiënt in te schrijven. Centrale revisie zal zowel de diagnose als geschiktheid van het tumorspecimen beoordelen (minimumvereiste is een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed blok van ofwel een 16-gauge tru-cut biopsie of een niet-necrotisch chirurgisch tumorspecimen). De patiënt moet toestemming geven voor de evaluatie van de borstkankergenen 1 en 2 (BRCA1 en BRCA 2) om misleidende interpretatie van de resulterende gegevens te voorkomen.
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1. Patiënten met een ECOG 2 komen in aanmerking als het uitsluitend afhangt van orthopedische problemen.
• Geschatte levensverwachting van minimaal 16 weken.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50% en/of boven de onderste institutionele normaliteitsgrens
• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
• Eerdere behandeling met trabectedine, olaparib of andere Poly Adpribose polymerase 1 (PARP-1)-remmers of analoog.
• Aanhoudende toxiciteiten (≥ graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere behandelingen tegen kanker.
• Dementie of een significant veranderde mentale toestand (bijv. psychiatrische stoornis) die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou verhinderen.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct ≤ 6 maanden, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde hyperlipidemie, actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, cirrose, chronische of aanhoudende actieve hepatitis of ernstige verminderde longfunctie. In het bijzonder voor hartaandoeningen in de voorgeschiedenis: congestief hartfalen >New York Hearth Association (NYHA) klasse 2; actieve coronaire hartziekte (myocardinfarct meer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan); hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan) of ongecontroleerde hypertensie, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), vena cava superior syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte.
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Actieve klinisch ernstige infecties (> graad 2 CTCAE).
• Actieve virale hepatitis [infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)]
• Metastatische hersen- of meningeale tumoren (tenzij de patiënt meer dan 6 maanden verwijderd is van definitieve therapie, geen behandeling met corticosteroïden nodig heeft, een negatief beeldvormend onderzoek heeft binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek en klinisch stabiel is met betrekking tot de tumor op het moment van aanvang van het onderzoek) . Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
• Patiënten met convulsies die medicatie nodig hebben (zoals steroïden of anti-epileptica).
• Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden moet binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest worden uitgevoerd. Zwangerschapstest zal worden herhaald en bevestigd op cyclus 1 dag 1 voordat de behandeling start. Zowel mannen als vrouwen die aan dit onderzoek deelnemen, moeten gedurende het onderzoek en 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel adequate anticonceptiemaatregelen nemen.
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Patiënten die nierdialyse ondergaan.
• Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken.
• Ongecontroleerde diabetes (nuchtere glucose > 2 x bovengrens van normaal).
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling krijgen met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum (behalve corticosteroïden met een dagelijkse dosering equivalent aan prednison ≤ 20 mg voor bijnierinsufficiëntie). Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ, stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen (bijv. verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie, of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen).
• Chemotherapie of immunotherapie tegen kanker tijdens het onderzoek of binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek
• Radiotherapie tijdens studie of binnen 3 weken na start van studiemedicatie. (Palliatieve radiotherapie wordt toegestaan).
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studie. Patiënten moeten dus hersteld zijn van wond- of direct aan de operatie gerelateerde complicaties op het moment van randomisatie van het onderzoek.
• Medicamenteuze onderzoeksbehandeling buiten deze studie tijdens of binnen 4 weken na deelname aan de studie.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor trabectedine, olaparib of hun hulpstoffen.
• Patiënten kunnen voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten krijgen voor botmetastasen, mits hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen werd gestart.
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
• Een geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of onvermogen of onwil om terug te keren voor geplande bezoeken.
• ElectroCardioGram (ECG) in rust wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerde QT-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYtochroomP3A (CYP3A)-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die daarop wijzen