Randomizovaná studie u pokročilého, metastatického nebo neresekovatelného sarkomu měkkých tkání po selhání standardní léčby. (TOMAS2)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Pacienti s histologicky dokumentovaným a chirurgicky neresekovatelným nebo metastatickým STS, který progredoval po léčbě první nebo další linie recidivujícího onemocnění.
• Alespoň jedna předchozí linie chemoterapie obsahující antracyklin pro pokročilé onemocnění nebo relaps/progresi během šesti měsíců po předchozí léčbě chemoterapií obsahující antracyklin v neoadjuvantní/adjuvantní léčbě.
• Centrální revize bude povinná pro zařazení pacienta. Centrální revize posoudí jak diagnózu, tak přiměřenost vzorku nádoru (minimálním předpokladem bude formalínem fixovaný parafínový blok zalitý buď 16-gauge tru-cut biopsií nebo nekrotickým chirurgickým nádorovým vzorkem). Pacientka musí souhlasit s hodnocením genů 1 a 2 rakoviny prsu (BRCA1 a BRCA 2), aby se předešlo zavádějící interpretaci výsledných dat.
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Pacienti s ECOG 2 jsou způsobilí, pokud závisí pouze na ortopedických problémech.
• Předpokládaná délka života minimálně 16 týdnů.
• Věk ≥18 let.
• Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % a/nebo nad dolní institucionální hranicí normality
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocena během 7 dnů před
• Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1

Kritéria vyloučení:

• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
• Předchozí léčba trabektedinem, olaparibem nebo jinými inhibitory nebo analogy Poly Adpribose polymerázy 1 (PARP-1).
• Přetrvávající toxicity (≥ stupeň 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) s výjimkou alopecie, způsobené předchozími protinádorovými terapiemi.
• Demence nebo významně změněný duševní stav (např. psychiatrická porucha), který by bránil pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu a souladu s požadavky tohoto protokolu.
• Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, jako je nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, nekontrolovaná hyperlipidémie, aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, cirhóza, chronická nebo přetrvávající aktivní hepatitida nebo těžká zhoršená funkce plic. Zejména pro srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání >New York Hearth Association (NYHA) třída 2; aktivní onemocnění koronárních tepen (infarkt myokardu více než 6 měsíců před vstupem do studie je povolen); srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny) nebo nekontrolovaná hypertenze, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie), syndrom horní duté žíly, rozsáhlé oboustranné plicní onemocnění.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní klinicky závažné infekce (> CTCAE 2. stupně).
• Aktivní virová hepatitida [infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)]
• Metastatické mozkové nebo meningeální nádory (pokud pacient není starší než 6 měsíců od definitivní terapie, nevyžaduje léčbu kortikosteroidy, má negativní zobrazovací studii do 4 týdnů od vstupu do studie a je klinicky stabilní s ohledem na nádor v době vstupu do studie) . Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacienti se záchvatovými poruchami vyžadujícími léky (jako jsou steroidy nebo antiepileptika).
• Těhotné nebo kojící pacientky. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 28 dnů před zahájením léčby. Těhotenský test bude opakován a potvrzen v cyklu 1 den 1 před zahájením léčby. Muži i ženy zahrnutí do této studie musí používat adekvátní bariérová antikoncepční opatření v průběhu studie a 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy.
• Pacienti podstupující renální dialýzu.
• Pacienti neschopní polykat perorální léky.
• Nekontrolovaný diabetes (glykémie nalačno > 2 x horní normální limit).
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy (kromě kortikosteroidů s denní dávkou ekvivalentní prednisonu ≤ 20 mg pro adrenální insuficienci). Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ, stadium 1, karcinom endometria 1. stupně. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Pacienti se závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu (např. poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv).
• Protinádorová chemoterapie nebo imunoterapie během studie nebo do 4 týdnů od vstupu do studie
• Radioterapie v průběhu studie nebo do 3 týdnů od zahájení studovaného léku. (Paliativní radioterapie bude povolena).
• Velká operace do 4 týdnů od zahájení studie. Pacienti se tedy v době randomizace studie museli zotavit z rány nebo komplikací souvisejících s přímou operací.
• Zkoumaná léková terapie mimo tuto studii během nebo do 4 týdnů od vstupu do studie.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na trabektedin, olaparib nebo na jejich pomocné látky.
• Pacienti mohou dostávat stabilní dávku bisfosfonátů na kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovanými léky.
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Historie nedodržování lékařských režimů nebo neschopnost či neochota vrátit se na plánované návštěvy.
• Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigované prodloužení QT intervalu > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYtochromeP3A (CYP3A) (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studie léčiv je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studie léčiv je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy, které je naznačují