Randomisierte Studie bei fortgeschrittenem, metastasiertem oder nicht resezierbarem Weichteilsarkom nach Versagen von Standardbehandlungen. (TOMAS2)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Patienten mit histologisch dokumentiertem und nicht chirurgisch resezierbarem oder metastasiertem STS, das nach Erst- oder Weiterbehandlung der rezidivierenden Erkrankung fortschritt.
• Mindestens eine frühere Anthrazyklin-haltige Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen oder Rückfall/Fortschritt innerhalb von sechs Monaten nach einer vorherigen Behandlung mit einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten Setting.
• Eine zentrale Revision ist obligatorisch, um einen Patienten aufzunehmen. Bei der zentralen Revision werden sowohl die Diagnose als auch die Angemessenheit der Tumorprobe beurteilt (Mindestanforderung ist ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Block einer 16-Gauge-Tru-Cut-Biopsie oder eine nicht-nekrotische chirurgische Tumorprobe). Die Patientin muss der Auswertung der Brustkrebs-Gene 1 und 2 (BRCA1 und BRCA 2) zustimmen, um eine irreführende Interpretation der resultierenden Daten zu vermeiden.
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Patienten mit einem ECOG 2 sind förderfähig, wenn es ausschließlich um orthopädische Probleme geht.
• Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 16 Wochen.
• Alter ≥18 Jahre.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % und/oder über der unteren institutionellen Grenze der Normalität
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, die innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme beurteilt wurde
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1

Ausschlusskriterien:

• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
• Vorherige Behandlung mit Trabectedin, Olaparib oder anderen Poly Adpribose Polymerase 1 (PARP-1) Inhibitoren oder Analogon.
• Anhaltende Toxizitäten (≥ Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch frühere Krebstherapien.
• Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand (z. B. psychiatrische Störung), der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verhindern würde.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung, unkontrollierter Hyperlipidämie, aktiver oder unkontrollierter schwerer Infektion, Zirrhose, chronischer oder persistierender aktiver Hepatitis oder schwer beeinträchtigte Lungenfunktion. Insbesondere für Herzerkrankungen in der Anamnese: dekompensierte Herzinsuffizienz > New York Hearth Association (NYHA) Klasse 2; aktive koronare Herzkrankheit (Myokardinfarkt mehr als 6 Monate vor Studieneintritt ist zulässig); Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt) oder unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studieneintritt), Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das Humane Immunschwächevirus (HIV) sind.
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen (> Grad 2 CTCAE).
• Aktive Virushepatitis [Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)]
• Metastasierende Gehirn- oder meningeale Tumore (es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, benötigt keine Kortikosteroidbehandlung, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil) . Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen (z. B. Steroide oder Antiepileptika).
• Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Der Schwangerschaftstest wird an Tag 1 des Zyklus 1 vor Behandlungsbeginn wiederholt und bestätigt. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen während des Verlaufs der Studie und 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Barrieremaßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden.
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese.
• Patienten, die sich einer Nierendialyse unterziehen.
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können.
• Unkontrollierter Diabetes (Nüchternglukose > 2 x obere Normalgrenze).
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten (ausgenommen Kortikosteroide mit einer Tagesdosis, die Prednison ≤ 20 mg entspricht, bei Nebenniereninsuffizienz). Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ, Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten (z. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann).
• Chemotherapie oder Immuntherapie gegen Krebs während der Studie oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt
• Strahlentherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienmedikation. (Palliative Strahlentherapie ist erlaubt).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn. Daher müssen sich die Patienten zum Zeitpunkt der Studienrandomisierung von wund- oder direkt chirurgischen Komplikationen erholt haben.
• Prüfmedikamentöse Therapie außerhalb dieser Studie während oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trabectedin, Olaparib oder ihre sonstigen Bestandteile.
• Patienten können vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit den Studienmedikamenten begonnen wurden.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Eine Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder der Unfähigkeit oder Unwilligkeit, zu geplanten Besuchen zurückzukehren.
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, korrigierte QT-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYtochromeP3A (CYP3A)-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienmedikation beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienmedikation beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die darauf hindeuten