Studio randomizzato nel sarcoma dei tessuti molli avanzato, metastatico o non resecabile dopo il fallimento dei trattamenti standard. (TOMAS2)

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Pazienti con STS istologicamente documentato e non resecabile chirurgicamente o metastatico che è progredito dopo trattamenti di prima o successiva linea per malattia recidivante.
• Almeno una precedente linea di chemioterapia contenente antracicline per malattia avanzata o recidiva/progressione entro sei mesi da un precedente trattamento con una chemioterapia contenente antracicline nel contesto neo-adiuvante/adiuvante.
• La revisione centrale sarà obbligatoria per arruolare un paziente. La revisione centrale valuterà sia la diagnosi che l'adeguatezza del campione tumorale (il requisito minimo sarà un blocco incluso in paraffina fissato in formalina di una biopsia tru-cut di calibro 16 o un campione di tumore chirurgico non necrotico). Il paziente deve acconsentire alla valutazione dei geni BReast CAncer 1 e 2 (BRCA1 e BRCA 2) nell'interesse di evitare interpretazioni fuorvianti dei dati risultanti.
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. I pazienti con un ECOG 2 sono idonei se dipendono esclusivamente da problemi ortopedici.
• Aspettativa di vita stimata di almeno 16 settimane.
• Età ≥18 anni.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% e/o superiore al limite istituzionale inferiore di normalità
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata entro 7 giorni prima
• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1

Criteri di esclusione:

• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
• Precedente trattamento con trabectedina, olaparib o altri inibitori della poliadpribosio polimerasi 1 (PARP-1) o analoghi.
• Tossicità persistenti (≥ grado 2 secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) ad eccezione dell'alopecia, causate da precedenti terapie antitumorali.
• Demenza o stato mentale significativamente alterato (ad esempio, disturbo psichiatrico) che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti di questo protocollo.
• Pazienti con qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata come angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico ≤ 6 mesi, aritmia cardiaca grave non controllata, iperlipidemia non controllata, infezione grave attiva o non controllata, cirrosi, epatite attiva cronica o persistente o grave funzione polmonare compromessa. In particolare per anamnesi di malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia >classe 2 della New York Hearth Association (NYHA); malattia coronarica attiva (è consentito l'infarto del miocardio più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio); aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina) o ipertensione incontrollata, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezioni clinicamente gravi attive (> grado 2 CTCAE).
• Epatite virale attiva [infezione da virus dell'epatite B - (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)]
• Tumori cerebrali o meningei metastatici (a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, non richieda un trattamento con corticosteroidi, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dall'ingresso nello studio ed è clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio) . Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci (come steroidi o antiepilettici).
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento. Il test di gravidanza sarà ripetuto e confermato il ciclo 1 giorno 1 prima dell'inizio del trattamento. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera durante il corso dello studio e 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica.
• Pazienti sottoposti a dialisi renale.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale.
• Diabete non controllato (glicemia a digiuno > 2 volte il limite superiore della norma).
• Pazienti sottoposti a trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori (ad eccezione dei corticosteroidi con un dosaggio giornaliero equivalente a prednisone ≤ 20 mg per l'insufficienza surrenalica). Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ, stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Pazienti con patologie mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo (ad es. compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio).
• Chemioterapia o immunoterapia antitumorale durante lo studio o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Radioterapia durante lo studio o entro 3 settimane dall'inizio del farmaco in studio. (Sarà consentita la radioterapia palliativa).
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio dello studio. Pertanto, i pazienti devono essersi ripresi dalla ferita o da complicanze direttamente correlate all'intervento chirurgico al momento della randomizzazione dello studio.
• Terapia farmacologica sperimentale al di fuori di questo studio durante o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Pazienti con nota ipersensibilità alla trabectedina, olaparib o ai loro eccipienti.
• I pazienti possono ricevere una dose stabile di bifosfonati per le metastasi ossee prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con i farmaci in studio.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Una storia di non conformità ai regimi medici o incapacità o riluttanza a tornare per le visite programmate.
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) indicante condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento QT corretto >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYtocromoP3A (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare i farmaci in studio è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare i farmaci in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e 3 settimane per altri agenti.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche che la suggeriscono