Randomizowane badanie w zaawansowanym, przerzutowym lub nieoperacyjnym mięsaku tkanek miękkich po niepowodzeniu standardowych metod leczenia. (TOMAS2)

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
• Pacjenci z udokumentowanym histologicznie i nieoperacyjnym MTM lub z przerzutami, u których doszło do progresji po leczeniu pierwszego lub dalszego rzutu choroby nawracającej.
• Co najmniej jedna poprzednia linia chemioterapii zawierającej antracykliny w przypadku zaawansowanej choroby lub nawrót/progresja w ciągu sześciu miesięcy od poprzedniego leczenia chemioterapią zawierającą antracykliny w leczeniu neoadiuwantowym/adiuwantowym.
• Centralna rewizja będzie obowiązkowa w celu zapisania pacjenta. Centralna rewizja oceni zarówno diagnozę, jak i adekwatność próbki guza (minimalnym wymaganiem będzie utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie bloczek z biopsji 16-gauge Tru-cut lub nienekrotycznej chirurgicznej próbki guza). Pacjent musi wyrazić zgodę na ocenę BReast CAncer genów 1 i 2 (BRCA1 i BRCA 2), aby uniknąć błędnej interpretacji uzyskanych danych.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. Pacjenci z ECOG 2 kwalifikują się, jeśli zależy to wyłącznie od problemów ortopedycznych.
• Szacunkowa długość życia co najmniej 16 tygodni.
• Wiek ≥18 lat.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% i/lub powyżej dolnej ustalonej w placówce granicy normy
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana w ciągu 7 dni przed
• Stan pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1

Kryteria wyłączenia:

• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Wcześniejsze leczenie trabektedyną, olaparybem lub innymi inhibitorami lub analogami polimerazy poliadpribozy 1 (PARP-1).
• Utrzymująca się toksyczność (≥ stopnia 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi.
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny (np. zaburzenie psychiczne), które uniemożliwiają zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu.
• Pacjenci z ciężkimi i (lub) niekontrolowanymi stanami chorobowymi, takimi jak niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego trwający ≤ 6 miesięcy, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niekontrolowana hiperlipidemia, czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie, marskość wątroby, przewlekłe lub utrzymujące się czynne zapalenie wątroby lub ciężka upośledzona czynność płuc. W szczególności w przypadku chorób serca w wywiadzie: zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Hearth Association (NYHA); czynna choroba wieńcowa (dopuszczalny jest zawał mięśnia sercowego trwający dłużej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania); zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilny przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania), zespół żyły głównej górnej, rozległa obustronna choroba płuc.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Czynne, ciężkie klinicznie zakażenia (> stopnia 2 CTCAE).
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby [zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)]
• Guzy mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych z przerzutami (chyba że pacjent ma > 6 miesięcy od ostatecznego leczenia, nie wymaga leczenia kortykosteroidami, ma negatywny wynik badania obrazowego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i jest klinicznie stabilny w odniesieniu do guza w momencie włączenia do badania) . Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi wymagającymi leczenia (takiego jak sterydy lub leki przeciwpadaczkowe).
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia. Test ciążowy zostanie powtórzony i potwierdzony w dniu 1 cyklu przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety włączeni do tego badania muszą stosować odpowiednie barierowe środki antykoncepcyjne w trakcie badania i 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej.
• Pacjenci poddawani dializie nerek.
• Pacjenci nie mogą połykać leków doustnych.
• Niekontrolowana cukrzyca (glukoza na czczo > 2 x górna granica normy).
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (z wyjątkiem kortykosteroidów, których dawka dobowa odpowiada prednizonowi ≤ 20 mg w leczeniu niewydolności nadnerczy). Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ, stadium 1, raka endometrium stopnia 1. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Pacjenci z ciężką i/lub niekontrolowaną współistniejącą chorobą medyczną, która w opinii badacza może spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu (np. upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków).
• Chemioterapia przeciwnowotworowa lub immunoterapia podczas badania lub w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Radioterapia w trakcie badania lub w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku. (Dozwolona będzie radioterapia paliatywna).
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia studiów. Tak więc pacjenci musieli wyleczyć się z rany lub powikłań bezpośrednio związanych z chirurgią w momencie randomizacji do badania.
• Badana terapia lekowa poza tym badaniem podczas lub w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na trabektedynę, olaparyb lub na ich substancje pomocnicze.
• Pacjenci mogą otrzymywać stabilną dawkę bisfosfonianów na przerzuty do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanymi lekami.
• Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
• Historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub niemożność lub niechęć do powrotu na zaplanowane wizyty.
• Spoczynkowe elektrokardiogramy (EKG) wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, skorygowane wydłużenie odstępu QT >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzony zespół długiego QT.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYtochromu P3A (CYP3A) (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem badania leków wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania badanych leków wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami je sugerującymi