Ensaio randomizado em sarcoma de partes moles avançado, metastático ou irressecável após falha de tratamentos padrão. (TOMAS2)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Pacientes com STS metastático ou documentado histologicamente e não ressecável cirurgicamente que progrediram após tratamentos de primeira linha ou de outra linha para doença recidivante.
• Pelo menos uma linha anterior de quimioterapia contendo antraciclina para doença avançada ou recaída/progredida dentro de seis meses de um tratamento anterior com quimioterapia contendo antraciclina no cenário neoadjuvante/adjuvante.
• A revisão central será obrigatória para inscrever um paciente. A revisão central avaliará o diagnóstico e a adequação da amostra do tumor (o requisito mínimo será um bloco embebido em parafina fixado em formalina de uma biópsia tru-cut de calibre 16 ou uma amostra cirúrgica não necrótica do tumor). O paciente deve consentir a avaliação dos genes BReast CAncer 1 e 2 (BRCA1 e BRCA 2) para evitar interpretações enganosas dos dados resultantes.
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os pacientes com um ECOG 2 são elegíveis se depender exclusivamente de problemas ortopédicos.
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 16 semanas.
• Idade ≥18 anos.
• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≥ 50% e/ou acima do limite inferior de normalidade institucional
• Medula óssea, função hepática e renal adequadas avaliadas até 7 dias antes da
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1

Critério de exclusão:

• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
• Tratamento prévio com trabectedina, olaparibe ou outros inibidores ou análogos da Poli Adpribose 1 (PARP-1).
• Toxicidades persistentes (≥ grau 2 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) com exceção de alopecia, causada por terapias anticancerígenas anteriores.
• Demência ou estado mental significativamente alterado (por exemplo, transtorno psiquiátrico) que impediria a compreensão ou prestação de consentimento informado e conformidade com os requisitos deste protocolo.
• Pacientes com quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, como angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio ≤ 6 meses, arritmia cardíaca grave não controlada, hiperlipidemia não controlada, infecção grave ativa ou não controlada, cirrose, hepatite ativa crônica ou persistente ou gravemente função pulmonar prejudicada. Em particular para história de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva >New York Hearth Association (NYHA) classe 2; doença arterial coronariana ativa (infarto do miocárdio mais de 6 meses antes da entrada no estudo é permitido); arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (bloqueadores beta ou digoxina são permitidos) ou hipertensão não controlada, compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo), síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Infecções ativas clinicamente graves (> grau 2 CTCAE).
• Hepatite viral ativa [infecção pelo vírus da hepatite B - (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV)]
• Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos (a menos que o paciente esteja > 6 meses desde a terapia definitiva, não requeira tratamento com corticosteroides, tenha um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas após a entrada no estudo e esteja clinicamente estável em relação ao tumor no momento da entrada no estudo) . Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Pacientes com distúrbios convulsivos que requerem medicação (como esteróides ou antiepilépticos).
• Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem realizar um teste de gravidez negativo até 28 dias antes do início do tratamento. O teste de gravidez será repetido e confirmado no ciclo 1 dia 1 antes do início do tratamento. Tanto os homens quanto as mulheres inscritos neste estudo devem usar medidas anticoncepcionais de barreira adequadas durante o curso do estudo e 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica.
• Pacientes em diálise renal.
• Pacientes incapazes de engolir medicamentos orais.
• Diabetes não controlado (glicemia de jejum > 2 x Limite Superior Normal).
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor (exceto corticosteroides com dose diária equivalente a prednisona ≤ 20 mg para insuficiência adrenal). Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ, estágio 1, carcinoma endometrial grau 1. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente
• Pacientes com doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, poderia causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo).
• Quimioterapia ou imunoterapia anticâncer durante o estudo ou dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Radioterapia durante o estudo ou dentro de 3 semanas após o início do medicamento do estudo. (Será permitida a radioterapia paliativa).
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do estudo. Assim, os pacientes devem ter se recuperado de feridas ou complicações cirúrgicas diretamente relacionadas no momento da randomização do estudo.
• Terapia medicamentosa em investigação fora deste estudo durante ou dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida à trabectedina, olaparib ou aos seus excipientes.
• Os pacientes podem receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com as drogas do estudo.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Uma história de descumprimento de regimes médicos ou incapacidade ou falta de vontade de retornar para consultas agendadas.
• Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e descontroladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QT corrigido > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) Síndrome do QT longo congênito.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYtochromeP3A (CYP3A) conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar os medicamentos do estudo é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar os medicamentos do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas