Randomiserad prövning av avancerad, metastatisk eller ooperbar mjukdelssarkom efter misslyckade standardbehandlingar. (TOMAS2)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
• Patienter med histologiskt dokumenterad och inte kirurgiskt resekterbar eller metastaserande STS som fortskrider efter första- eller ytterligare behandlingar för skov.
• Minst en tidigare linje av antracyklininnehållande kemoterapi för avancerad sjukdom eller återfall/progression inom sex månader efter en tidigare behandling med antracyklininnehållande kemoterapi i neoadjuvant/adjuvant miljö.
• Central revision kommer att vara obligatorisk för att registrera en patient. Central revision kommer att bedöma både diagnosen och tillräckligheten av tumörprovet (minimikravet kommer att vara ett formalinfixerat paraffininbäddat block av antingen en 16-gauge tru-cut biopsi eller ett icke-nekrotisk kirurgiskt tumörprov). Patienten måste samtycka till utvärderingen av BRöstcancer-generna 1 och 2 (BRCA1 och BRCA 2) i syfte att undvika missvisande tolkning av resulterande data.
• Mätbar sjukdom enligt responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1. Patienter med en ECOG 2 är berättigade om det enbart beror på ortopediska problem.
• Beräknad livslängd på minst 16 veckor.
• Ålder ≥18 år.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % och/eller över lägre institutionell normalitetsgräns
• Tillräcklig benmärg, lever och njurfunktion bedöms inom 7 dagar före
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1

Exklusions kriterier:

• Tidigare inskrivning i denna studie
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
• Tidigare behandling med trabectedin, olaparib eller andra Poly Adpribose polymerase 1 (PARP-1) hämmare eller analog.
• Ihållande toxicitet (≥ grad 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare anticancerterapier.
• Demens eller avsevärt förändrad mental status (t.ex. psykiatrisk störning) som skulle förhindra förståelse eller avgivande av informerat samtycke och efterlevnad av kraven i detta protokoll.
• Patienter med allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd såsom instabil angina pectoris, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt ≤ 6 månader, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi, okontrollerad hyperlipidemi, aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, cirros, aktiv kronisk eller ihållande hepatit nedsatt lungfunktion. Särskilt för historia av hjärtsjukdom: kongestiv hjärtsvikt >New York Hearth Association (NYHA) klass 2; aktiv kranskärlssjukdom (hjärtinfarkt mer än 6 månader före studiestart är tillåten); hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna) eller okontrollerad hypertoni, instabil ryggmärgskompression (obehandlad och instabil i minst 28 dagar innan studiestart), superior vena cava syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom.
• Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Aktiva kliniskt allvarliga infektioner (> grad 2 CTCAE).
• Aktiv viral hepatit [Hepatit B Virus - (HBV) eller Hepatit C Virus (HCV) infektion]
• Metastaserande hjärn- eller meningeala tumörer (såvida inte patienten är > 6 månader från den definitiva behandlingen, inte kräver kortikosteroidbehandling, har en negativ avbildningsstudie inom 4 veckor efter studiestart och är kliniskt stabil med avseende på tumören vid tidpunkten för studiestart) . Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• Patienter med anfallssjukdomar som kräver medicinering (som steroider eller antiepileptika).
• Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 28 dagar innan behandlingen påbörjas. Graviditetstestet kommer att upprepas och bekräftas på cykel 1 dag 1 innan behandlingsstart. Både män och kvinnor som är inskrivna i denna prövning måste använda adekvata preventivmedel mot barriären under prövningens gång och 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Patienter med tecken på eller historia av blödande diates.
• Patienter som genomgår njurdialys.
• Patienter som inte kan svälja orala mediciner.
• Okontrollerad diabetes (fasteglukos > 2 x Övre normalgräns).
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel (förutom kortikosteroider med en daglig dos motsvarande prednison ≤ 20 mg för binjurebarksvikt). Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ, stadium 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historia av lokaliserad trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigade, förutsatt att de avslutade sin adjuvanta kemoterapi mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom
• Patienter med allvarlig och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. försämring av gastrointestinal (GI) funktion, eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlen).
• Anticancer kemoterapi eller immunterapi under studien eller inom 4 veckor efter studiestart
• Strålbehandling under studien eller inom 3 veckor efter start av studieläkemedlet. (Palliativ strålbehandling kommer att tillåtas).
• Stor operation inom 4 veckor efter studiestart. Patienterna måste således ha återhämtat sig från sår eller direkt kirurgiska komplikationer vid tidpunkten för randomisering av studien.
• Undersökande läkemedelsbehandling utanför denna studie under eller inom 4 veckor efter studiestart.
• Patienter med känd överkänslighet mot trabektedin, olaparib eller deras hjälpämnen.
• Patienter kan få en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlen.
• Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.
• En historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller oförmåga eller ovilja att återvända för schemalagda besök.
• Vila ElectroCardioGram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kronisk hjärtsvikt, korrigerad QT-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), medfödda långt QT-syndrom.
• Samtidig användning av kända starka CYtokromP3A (CYP3A)-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studieläkemedel påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studieläkemedel påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på dem