Randomiseret forsøg med avanceret, metastatisk eller uoperabelt blødt vævssarkom efter svigt af standardbehandlinger. (TOMAS2)

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Patienter med histologisk dokumenteret og ikke kirurgisk resektabel eller metastatisk STS, der udviklede sig efter første- eller viderelinjebehandlinger for recidiverende sygdom.
• Mindst én tidligere linje af antracyklinholdig kemoterapi til fremskreden sygdom eller recidiverende/fremskredent inden for seks måneder efter en tidligere behandling med en antracyklinholdig kemoterapi i neo-adjuverende/adjuverende omgivelser.
• Central revision vil være obligatorisk for at tilmelde en patient. Central revision vil vurdere både diagnose og tilstrækkelighed af tumorprøven (minimumskrav vil være en formalinfikseret paraffinindlejret blok af enten en 16-gauge tru-cut biopsi eller en ikke-nekrotisk kirurgisk tumorprøve). Patienten skal give samtykke til evaluering af BRæstcancer-gen 1 og 2 (BRCA1 og BRCA 2) for at undgå vildledende fortolkning af resulterende data.
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. Patienter med en ECOG 2 er berettigede, hvis det udelukkende afhænger af ortopædiske problemer.
• Estimeret forventet levetid på mindst 16 uger.
• Alder ≥18 år.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % og/eller over den nedre institutionelle normalitetsgrænse
• Tilstrækkelig knoglemarv, lever og nyrefunktion vurderet inden for 7 dage før
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
• Tidligere behandling med trabectedin, olaparib eller andre Poly Adpribose polymerase 1 (PARP-1) hæmmere eller analog.
• Vedvarende toksicitet (≥ grad 2 i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger - CTCAE) med undtagelse af alopeci, forårsaget af tidligere kræftbehandlinger.
• Demens eller væsentligt ændret mental status (f.eks. psykiatrisk lidelse), som ville forhindre forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og overholdelse af kravene i denne protokol.
• Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt ≤ 6 måneder, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, ukontrolleret hyperlipidæmi, aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, skrumpelever, aktiv kronisk eller vedvarende hepatitis nedsat lungefunktion. Især for historie med hjertesygdom: kongestiv hjertesvigt >New York Hearth Association (NYHA) klasse 2; aktiv koronararteriesygdom (myokardieinfarkt mere end 6 måneder før studiestart er tilladt); hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt) eller ukontrolleret hypertension, ustabil rygmarvskompression (ubehandlet og ustabil i mindst 28 dage før studiestart), superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
• Aktive klinisk alvorlige infektioner (> grad 2 CTCAE).
• Aktiv viral hepatitis [hepatitis B-virus - (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion]
• Metastaserende hjerne- eller meningeale tumorer (medmindre patienten er > 6 måneder fra den endelige behandling, ikke kræver kortikosteroidbehandling, har en negativ billeddiagnostisk undersøgelse inden for 4 uger efter undersøgelsens start og er klinisk stabil med hensyn til tumoren på tidspunktet for undersøgelsens start) . Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Patienter med anfaldslidelser, der kræver medicin (såsom steroider eller antiepileptika).
• Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest udført inden for 28 dage før behandlingsstart. Graviditetstest vil blive gentaget og bekræftet på cyklus 1 dag 1 før behandlingsstart. Både mænd og kvinder, der er tilmeldt dette forsøg, skal anvende passende barrierepræventionsforanstaltninger i løbet af forsøget og 5 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese.
• Patienter i nyredialyse.
• Patienter ude af stand til at sluge oral medicin.
• Ukontrolleret diabetes (fastende glukose > 2 x øvre normalgrænse).
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel (undtagen kortikosteroider med en daglig dosis svarende til prednison ≤ 20 mg for binyrebarkinsufficiens). Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ, Stadie 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historie med lokaliseret trippel negativ brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Patienter med alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne væsentligt).
• Anticancer kemoterapi eller immunterapi under undersøgelsen eller inden for 4 uger efter undersøgelsens start
• Strålebehandling under studiet eller inden for 3 uger efter start af studielægemidlet. (Palliativ strålebehandling vil være tilladt).
• Større operation inden for 4 uger efter studiestart. Patienter skal således være kommet sig fra sår eller direkte kirurgisk relaterede komplikationer på tidspunktet for undersøgelsens randomisering.
• Undersøgelsesmedicinsk behandling uden for dette forsøg under eller inden for 4 uger efter studiestart.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for trabectedin, olaparib eller deres hjælpestoffer.
• Patienter kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidlerne.
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
• En historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller manglende evne eller manglende vilje til at vende tilbage til planlagte besøg.
• Hvile ElectroCardioGram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), medfødt langt QT-syndrom.
• Samtidig brug af kendte stærke CYtochromeP3A (CYP3A) hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af undersøgelsesmedicin er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af undersøgelseslægemidler er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på dem