Oxford hemodynamisk tilpasning for å redusere pulsatilitet (OxHARP)
Oxford hemodynamisk tilpasning for å redusere pulsatilitet: Randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind crossover-forsøk av effekter av sildenafil på cerebral arteriell pulsatilitet hos pasienter med kryptogent eller lakunært slag og småkarsykdom
Kronisk skade på små blodårer dypt i hjernen ses hos halvparten av pasientene over 60 år og nesten alle pasientene over 80 år, og er ansvarlig for opptil en tredjedel av hjerneslag og nesten halvparten av pasientene med demens. Det er imidlertid begrenset bevis for hvordan småkarsykdom utvikler seg og ingen spesifikk behandling. En potensiell forklaring er at større pulsasjoner i blodtrykket overføres til hjernen gjennom stive blodårer, noe som resulterer i at økt trykk treffer hjernen hver gang hjertet slår og redusert blodstrøm mellom hjerteslagene.
Sildenafil brukes til å åpne opp blodkar (en vasodilator) hos pasienter med erektile problemer eller dårlig blodtilførsel til lungene. Denne studien vil teste sildenafil (50 mg, tre ganger daglig) mot placebo og et lignende medikament (cilostazol 100 mg, to ganger daglig) hos 75 pasienter med tidligere slag eller minislag og småkarsykdom, gitt i tilfeldig rekkefølge til hver deltaker i 3 uker hver. . Den vil primært vurdere endringer i pulseringer av blodstrømmen til hjernen på hver tablett, målt med en ultralydskanner (transkraniell ultralyd). For å forstå hvorfor det oppstår endringer, vil vi også måle stivheten i arteriene, blodtrykket i hjertet og hvor mye blodårene i hjernen åpner seg når deltakerne puster inn luft tilsatt karbondioksid (6 %), ved hjelp av ultralyd hos alle deltakerne og på MR-hjerneskanning hos 30 pasienter.
Denne studien skal teste om en vasodilator brukt ved andre tilstander med god sikkerhetsprofil kan redusere pulsasjoner i blodstrømmen til hjernen, for å vurdere om det er et godt medikamentkandidat for å redusere progresjon av småkarsykdom i fremtidige kliniske studier. Dette ville være den første effektive behandlingen for en tilstand forbundet med en svært høy funksjonshemming.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Oxon
-
Oxford, Oxon, Storbritannia, OX39DU
- University of Oxford
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Deltakeren er villig og i stand til å gi informert samtykke for deltakelse i studien.
- Mann eller kvinne, 18 år eller eldre.
- Kan ta opp MCA-bølgeform på minst én side ('brukbart TCD-vindu')
- Ikke-invalidiserende, iskemisk slag eller TIA, >1 måned før randomisering, av enten kryptogene eller lakunære etiologi, bekreftet klinisk eller på hjerneavbildning
- Hvit substans hyperintensitet på MR (Fazekas skala) eller CT (Blennow skala) forenlig med cerebral småkarsykdom
- Alder under 60 MR Fazekas score 1 til 3 (maks 2 poeng i periventrikulær eller dyp score) eller CT Blennow score 1 til 3 (maks 2 poeng i periventrikulær eller dyp score)
- Alder over 60 MR Fazekas score 1 til 4 (maks 2 poeng i periventrikulær eller dyp score) eller CT Blennow score 1 til 4 (maks 2 poeng i periventrikulær eller dyp score)
Ekskluderingskriterier:
- Gravide eller ammende kvinner, kvinner i fertil alder som ikke tar prevensjon.
- Andre store nevrologiske eller psykiatriske tilstander som påvirker hjernen og forstyrrer studiedesignet (f. multippel sklerose)
Andre årsaker til hjerneslag som f.eks
- ≥50 % luminal stenose (NASCET) i store arterier som forsyner infarktområdet
- storrisiko kardioembolisk kilde til emboli (permanent eller paroksysmal atrieflimmer, vedvarende atrieflimmer, intrakardial trombe, hjerteklaffprotese, atriemyksom eller andre hjertesvulster, mitralstenose, nylig (
- andre spesifikke årsaker til hjerneslag (f. arteritt, disseksjon, narkotikamisbruk)
- Stor karokklusjon på MRA eller CTA (carotis, basilar eller MCA)
- Modifisert rangeringsscore >3
- Klarer ikke å svelge
- Nedsatt nyrefunksjon (eGFR
- Betydelige biokjemiske abnormiteter (natrium 3 x øvre grense for normalområdet)
- Forventet levealder
Kontraindikasjon til aktive stoffer
- Samtidig bruk av alfablokker
- Regelmessig bruk av nitrat (ISMN, GTN, annet)
- Hjertesvikt (NYHA 2-4)
- Alvorlig aortastenose
- Bilateral nyrearteriestenose
- Ukontrollerte arytmier
- Tidligere priapisme
- Anatomisk deformasjon av penis
- Nylig hjerteinfarkt (innen 6 måneder)
- Ustabil angina
- Anamnese med ikke-arteritisk iskemisk optisk nevropati
- Hypotensjon: BP
- Hemodynamisk signifikant aorta/mitralklaffsykdom
- Sigdcellesykdom, myelom, leukemi
- Ukontrollert hypertensjon (BP >180/110 til tross for behandling med 3 antihypertensiva)
- Planlagt elektiv kirurgi eller andre prosedyrer som krever generell anestesi under studien.
- Enhver annen betydelig sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette deltakerne i fare på grunn av deltakelse i studien eller deltakerens evne til å delta i studien.
- Deltakere som har deltatt i en annen forskningsstudie som involverer et undersøkelsesprodukt de siste 12 ukene.
- Bruk av et antikoagulasjonsmiddel (warfarin, dabigatran, rivaroksaban osv.) eller mer enn ett blodplatehemmende legemiddel.
- Predisposisjon for intracerebral blødning (tidligere ICH, sannsynligvis cerebral amyloid angiopati) eller intraokulær blødning (ukontrollert diabetisk retinopati eller neovaskularisering)
- Allergi mot bestanddeler av medisiner eller komponenter av placebo/overinnkapsling
- Bruk av CYP-induktorer som interagerer med studiemedisiner (ketokonazol, erytromycin).
Eksklusjonskriterier spesifikke for MR-understudie
- Kan ikke overføres til MR-skanner
- Aktiv luftveissykdom (som moderat til alvorlig astma eller KOLS) slik at de ikke er i stand til å tolerere MR eller ikke kan ligge flatt
- Klaustrofobi
- Kontraindikasjon for MR-skanning (pacemaker, aneurismeklemme osv.)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
Alle deltakere vil gjennomgå tre faser i tilfeldig rekkefølge: Placebofasen vil inkludere overinnkapslet placebo, matchet med overinnkapslede aktive midler, 2 tabletter 3 ganger daglig |
Overinnkapslet placebo
|
|
Eksperimentell: Sildenafil
25 mg tre ganger daglig, overkapslet tablett, økt etter 1 uke til 50 mg tre ganger daglig
|
Se ovenfor
|
|
Aktiv komparator: Cilostazol
50 mg bd, overkapslet tablett (med placebo midt på dagen), økt etter 1 uke til 100 mg bd (med placebo midt på dagen)
|
Se ovenfor
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Midt cerebral arteriell pulsatilitetsindeks
Tidsramme: 3 uker
|
Forskjell i Goslings pulsatilitetsindeks etter tre ukers behandling med sildenafil versus placebo, hos 75 pasienter
|
3 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentvis økning i MCA-hastighet på 6 % CO2 vs. medisinsk luft
Tidsramme: 3 uker
|
|
3 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Reaktivitet av BOLD-signal på MR til 6 % CO2-utfordring
Tidsramme: 3 uker
|
Forskjell i cerebrovaskulær reaktivitet etter 3 ukers behandling med sildenafil versus placebo hos 30 pasienter: cerebrovaskulær reaktivitet beregnet ved prosentvis økning i FET-signal på MR mens du puster 6 % CO2 sammenlignet med pusting av medisinsk luft.
|
3 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Dr A Webb, DPhil, University of Oxford
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Webb A, Werring D, Dawson J, Rothman A, Lawson A, Wartolowska K. Design of a randomised, double-blind, crossover, placebo-controlled trial of effects of sildenafil on cerebrovascular function in small vessel disease: Oxford haemodynamic adaptation to reduce pulsatility trial (OxHARP). Eur Stroke J. 2021 Sep;6(3):283-290. doi: 10.1177/23969873211026698. Epub 2021 Jun 23.
- Webb AJ, Feakins K, Lawson A, Stewart C, Thomas J, Llwyd O. White matter hyperintensities are independently associated with systemic vascular aging and cerebrovascular dysfunction. Int J Stroke. 2025 Jun;20(5):581-589. doi: 10.1177/17474930241306987. Epub 2025 Jan 3.
- Webb AJS, Birks JS, Feakins KA, Lawson A, Dawson J, Rothman AMK, Werring DJ, Llwyd O, Stewart CR, Thomas J. Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial. Circ Res. 2024 Jul 5;135(2):320-331. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.324327. Epub 2024 Jun 4.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Cerebrovaskulære lidelser
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Vaskulære sykdommer
- Kardiovaskulære sykdommer
- Cerebrale små karsykdommer
- Svovelforbindelser
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Azoler
- Amides
- Puriner
- Kinoliner
- Sulfonamider
- Sulfoner
- Tetrazoler
- Piperazines
- Sildenafil Citrate
- Cilostazol
Andre studie-ID-numre
- 13891
- 206589/Z/17/Z (Annet stipend/finansieringsnummer: Wellcome Trust)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .