Antibiotikaprofylakse for HDR-brachyterapi i behandling av prostatakreft (BRP30)

INTRODUKSJON:

Høydosering (HDR) brachyterapi boost med ekstern stråle er den gjeldende anbefalte behandlingen for middels og høyrisiko prostatakreft (1, 2). HDR brakyterapi bruker transperinealt implantat (minst 15 prostatakatetre) for å levere den beregnede dosen gjennom en robot som inneholder den radioaktive kilden. Når behandlingen er fullført, hentes implantatet og en bandasje med en antibiotisk salve legges på perineum i noen timer.

Prosedyren utføres under spinal anestesi, transperinealt etter en steril vask. Implantasjonen styres fra transrektal ultralyd (TRUS). Prosedyren inneholder en serie frem og tilbake sondebevegelser som øker kontaminasjonsrisikoen for implantasjonssonen som anses som ikke ubetydelig. Brakyterapipasienter gjennomgår urinanalyse før implantasjonen og gjør om testen ved det minste urinsymptomet.

Mistanken om forurensningsrisiko i urinveiene under inngrepet har derfor ført til antibiotikaprofylaksevane. Denne vanen har vært basert på eksperters mening hovedsakelig motivert av antibiotikaprofylaksebruk for TRUS-veilede biopsier av prostata.

Litteraturen om antibiotikaprofylaksebruk for prostata-brakyterapi er begrenset, både om bruk av intraoperativ eller post-prosedyre antibiotikaprofylakse og om risikoen for smittsomme komplikasjoner etter brakyterapiprosedyren.

Bruken av antibiotikaprofylakse for prostata brachyterapi er avledet fra urologiske studier basert på prostatabiopsier (3, 4). Ikke desto mindre er biopsiprosedyren helt forskjellig fra implantasjonen som brukes på brakyterapi. Dessuten gjøres biopsier transrektalt med bakteriell spredningsrisiko på blodsirkulasjonen, mens brachyterapi gjøres transperinealt.

Gjeldende anbefalinger fra American Brachytherapy Society (ABS) sier ikke om bruk av antibiotikaprofylakse for brachyterapi-prostatapasienter (5). Antibiotikaprofylakse er imidlertid nevnt som mulig nyttig. European Society for Radiation and Oncology (GEC-ESTRO) kommenterer ikke behovet for antibiotikaprofylakse, men nevner blærebetennelse som en mulig komplikasjon ved prostata brachyterapi (1, 2). Det er viktig å vurdere at disse anbefalingene er basert på ekspertuttalelser (evidensnivå V). Dessverre er det ingen randomisert studie (evidensnivå I) for å veilede bruken av antibiotikaprofylakse for prostata brakyterapi.

Det mest brukte molekylet for antibiotikaprofylakse i urinveiene er Ciprofloxacin. Likevel er Ciprofloxacin knyttet til økningen av C. difficile, og bruken av dette molekylet er knyttet til utseendet til mange bakteriestammer som er resistente mot antibiotika (6). Andre antibiotika, som Cefazolin, har ikke samme assosiasjon med C. difficile og andre multiresistente bakterier. Cefazolin brukes også som antibiotikaprofylakse for bekkenkirurgi. Etterforskere kan anta at Ciprofloxacin kan erstattes av Cefazolin som en antibiotikaprofylakse for prostata brachyterapi, og forårsaker mindre skade.

I tillegg sammenlignet en studie begge antibiotika (ciprofloksacin og cefazolin) i profylaktisk bruk hos 100 pasienter (7). Forfattere viste ekvivalens mellom begge legemidlene for forebygging av urinforurensning. Selv om studien ikke var designet for å demonstrere ekvivalens, og den observerte effekten kan skyldes lavt antall randomiserte pasienter.

Videre har denne studien ikke vist utover enhver tvil behovet for antibiotikaprofylakse for prostata brakyterapi. Etterforskerne fortsetter å være usikre på behovet for antibiotikaprofylakse, ettersom frekvensen av urinveisinfeksjoner uten antibiotikaprofylakse etter prostata brakyterapi fortsatt er ukjent.

Likevel er strålingsbivirkninger på urinfunksjonen velkjente og blir systematisk gjennomgått av validerte spørreskjemaer, slik som International Prostate Symptom Score (IPSS) og blir gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-score.

Oppsummert er det ingen bevis i litteraturen på behovet for antibiotikaprofylakse ved prostata brakyterapi. På samme måte er det ingen bevis som støtter at hvis det brukes, bør det være Ciprofloxacin. Videre, i tider med multiresistente bakterier, er det viktig å redusere bruken av disse molekylene. Dette er grunnen til at etterforskerne foreslår en fase III randomisert klinisk studie for å evaluere risikoen for urinveisinfeksjon i nærvær eller fravær av antibiotikaprofylakse for prostata brakyterapi.

METODER:

Hypotese:

Etterforskerne antar at risikoen for infeksiøs komplikasjon i urinveiene etter prostata brakyterapi er den samme med eller uten antibiotikaprofylakse.

Mål:

Hoved:

- Evaluer hyppigheten av urinveisinfeksjoner etter prostata brakyterapi.

Sekundær:

• Evaluer hastigheten og graden av urinveiskomplikasjoner i nærvær og fravær av antibiotika.
• Evaluer effekten på IPSS-skåren i nærvær og fravær av antibiotika.
• Evaluer frekvensen av alvorlige smittsomme komplikasjoner relatert til brakyterapi.
• Vurder risikoen for kolitt på grunn av C. difficile i de 12 ukene etter brakyterapien

Pasientvalg:

Inkluderings- og eksklusjonskriterier er beskrevet andre steder.

Evaluering før implantatet (intervensjonsmorgen):

• Urinprøve og kultur
• Blæreskanning

Behandling:

Pasientene behandles med HDR brachyterapi boost med ekstern stråle i henhold til gjeldende standarder. Gjeldende standard legger også til grunn at pasienter følges opp ukentlig av legen. Ved pasientbesøk fylles urinsymptomer spørreskjema ut og urinprøver utføres etter behov.

I studieinstitusjonen blir pasienten sett neste dag av prosedyren for å hente urinkateteret som er igjen etter prosedyren. Under dette besøket utføres en blæreskanning etter miksjon for å kontrollere restvolumet i blæren.

Antibiotikaprofylakse:

Randomisering i 3 armer: Ciprofloxacin 400 mg IV 120 mn preoperativt, Cefazolin 2g IV 60 mn preoperativt eller ingen antibiotikaprofylakse.

Datainnsamling:

Pasienten skal ses prosedyredagen (dag 0), neste dag (dag 1), 3 dager etter prosedyren (dag 3), en uke etter (dag 7), 1 måned (dag 30) og 3 måneder etter prosedyre (dag 90). Pasienter vil fylle IPSS spørreskjema, ta urintester og en blæreskanning ved hvert besøk.

Pasienter vil bli sett ukentlig under den eksterne strålebehandlingen av legen. Pasientens symptomer vil bli gradert i henhold til RTOG-skåren. Ved mistanke om urinveisinfeksjon eller prostatitt under behandlingene vil standard prosedyre med urinprøver foregå.

Statistisk analyse:

Den grunnleggende antakelsen er sannsynligheten for ingen forskjell i bakteriuri og endring i IPSS-skåren mellom de 3 armene.

Eksempelstørrelse:

En forskjell på 15 % mellom gruppene tilsvarer en effektstørrelse på 0,24 som er størrelsen på Chi-square som må detekteres, gir oss en potens på 83 %. Beregningen ble gjort ved hjelp av PASS-programvaren.

Totalt 234 kvalifiserte pasienter (78 per arm) kreves for en styrke på 92 % og en risiko for den første arten på 0,05. Juster for 10 % av manglende valgbarhet, antallet som trengs er 255 pasienter (85 per arm).

Dataanalyse :

Datalesing og statistisk analyse vil bli gjort av pakken Statistical Analysis Software (SAS).

Sosiodemografiske karakteristika, IPSS-skårer og pasientens kliniske data vil bli beskrevet med beskrivende statistikk (middelverdier, standardavvik, proporsjoner osv.). Anova eller Chi-square tester vil bli brukt til å sammenligne armer. Multivariate logistiske regresjonsmodeller vil tillate oss å bestemme de potensielle assosiasjonene mellom våre kategorisk avhengige variabler mens vi kontrollerer for både sosiodemografiske faktorer og spesielt for potensielt forvirrende kliniske variabler.