Profilaktyka antybiotykowa w brachyterapii HDR w leczeniu raka prostaty (BRP30)

PRZEDSTAWIENIE SIĘ:

Wzmocnienie brachyterapii wysokimi dawkami (HDR) za pomocą wiązki zewnętrznej jest obecnie zalecanym sposobem leczenia raka gruczołu krokowego o średnim i wysokim ryzyku (1, 2). Brachyterapia HDR wykorzystuje implant przezkroczowy (co najmniej 15 cewników prostaty) do podania obliczonej dawki przez robota zawierającego źródło promieniotwórcze. Po zakończeniu leczenia implant jest wyjmowany, a na krocze zakładany jest opatrunek z maścią antybiotykową na kilka godzin.

Zabieg wykonywany jest w znieczuleniu podpajęczynówkowym przezkroczowo po sterylnym przemyciu. Implantacja prowadzona jest z USG przezodbytniczego (TRUS). Procedura obejmuje serię ruchów sondy w przód iw tył, co zwiększa ryzyko zanieczyszczenia strefy implantacji, które uważa się za istotne. Pacjenci biorący udział w brachyterapii poddawani są badaniu ogólnemu moczu przed implantacją i powtarzają badanie przy najmniejszych objawach ze strony moczu.

Podejrzenie ryzyka zakażenia dróg moczowych w trakcie zabiegu doprowadziło zatem do nawyku profilaktyki antybiotykowej. Nawyk ten powstał na podstawie opinii ekspertów motywowanych głównie profilaktyką antybiotykową w przypadku biopsji prostaty pod kontrolą TRUS.

Literatura dotycząca stosowania profilaktyki antybiotykowej w brachyterapii gruczołu krokowego jest ograniczona, zarówno w odniesieniu do stosowania śródoperacyjnej lub pozabiegowej profilaktyki antybiotykowej, jak i ryzyka powikłań infekcyjnych po zabiegu brachyterapii.

Zastosowanie profilaktyki antybiotykowej w brachyterapii prostaty wywodzi się z badań urologicznych opartych na biopsjach stercza (3, 4). Niemniej jednak procedura biopsji różni się całkowicie od implantacji stosowanej w brachyterapii. Ponadto biopsje wykonuje się przezodbytniczo z ryzykiem rozsiewu bakteryjnego na krążenie krwi, podczas gdy brachyterapię wykonuje się przezkroczowo.

Aktualne zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Brachyterapii (ABS) nie mówią o stosowaniu profilaktyki antybiotykowej u pacjentów z brachyterapią prostaty (5). Jako potencjalnie użyteczną wymienia się jednak profilaktykę antybiotykową. Europejskie Towarzystwo Promieniowania i Onkologii (GEC-ESTRO) nie komentuje potrzeby profilaktyki antybiotykowej, ale wymienia zapalenie pęcherza moczowego jako możliwe powikłanie brachyterapii prostaty (1, 2). Należy wziąć pod uwagę, że zalecenia te opierają się na opinii ekspertów (poziom wiarygodności V). Niestety, nie ma badania z randomizacją (poziom wiarygodności I), które wskazywałoby na stosowanie profilaktyki antybiotykowej w brachyterapii prostaty.

Najbardziej obecnie stosowaną cząsteczką w profilaktyce antybiotykowej dróg moczowych jest ciprofloksacyna. Jednak cyprofloksacyna jest powiązana z gwałtownym wzrostem C. difficile, a stosowanie tej cząsteczki wiąże się z pojawieniem się wielu szczepów bakteryjnych opornych na antybiotyki (6). Inne antybiotyki, takie jak Cefazolina, nie mają takiego samego związku z C. difficile i innymi bakteriami wielolekoopornymi. Cefazolina jest również stosowana jako profilaktyka antybiotykowa w operacjach miednicy mniejszej. Badacze mogą przypuszczać, że cyprofloksacynę można zastąpić cefazoliną jako profilaktykę antybiotykową w brachyterapii prostaty, powodując mniejsze szkody.

Ponadto w jednym badaniu porównano oba antybiotyki (cyprofloksacynę i cefazolinę) w profilaktycznym stosowaniu u 100 pacjentów (7). Autorzy wykazali równoważność obu leków w zapobieganiu zakażeniom układu moczowego. Chociaż badanie nie zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności, a obserwowany efekt może wynikać z małej liczby randomizowanych pacjentów.

Ponadto badanie to nie wykazało ponad wszelką wątpliwość potrzeby profilaktyki antybiotykowej w brachyterapii prostaty. Badacze nadal nie mają pewności co do potrzeby profilaktyki antybiotykowej, ponieważ częstość zakażeń dróg moczowych bez profilaktyki antybiotykowej po brachyterapii prostaty jest nadal nieznana.

Niemniej jednak skutki uboczne promieniowania na funkcje układu moczowego są dobrze znane i są systematycznie przeglądane za pomocą walidowanych kwestionariuszy, takich jak International Prostate Symptom Score (IPSS) i są oceniane zgodnie z punktacją Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Podsumowując, w piśmiennictwie nie ma dowodów na konieczność stosowania profilaktyki antybiotykowej w brachyterapii prostaty. Podobnie nie ma dowodów na poparcie tego, że jeśli jest stosowany, powinien to być cyprofloksacyna. Ponadto w dobie wielolekooporności bakterii ważne jest, aby ograniczyć wykorzystanie tych molekuł. Z tego powodu badacze proponują randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny ryzyka zakażenia dróg moczowych w obecności lub braku profilaktyki antybiotykowej w brachyterapii prostaty.

METODY:

Hipoteza:

Badacze stawiają hipotezę, że ryzyko powikłań infekcyjnych ze strony układu moczowego po brachyterapii prostaty jest takie samo przy profilaktyce antybiotykowej lub bez niej.

Cele:

Podstawowa:

- Ocena częstości zakażeń układu moczowego po brachyterapii prostaty.

Wtórny:

• Ocenić częstość i stopień powikłań ze strony układu moczowego w obecności i nieobecności antybiotyków.
• Oceń wpływ na wynik IPSS w obecności i nieobecności antybiotyków.
• Ocenić odsetek poważnych powikłań infekcyjnych związanych z brachyterapią.
• Ocenić ryzyko zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile w ciągu 12 tygodni po brachyterapii

Wybór pacjenta:

Kryteria włączenia i wyłączenia opisano w innym miejscu.

Ocena przedimplantacyjna (rano w dniu interwencji):

• Badanie moczu i posiew
• Skan pęcherza

Leczenie:

Pacjenci są leczeni brachyterapią HDR boost z wiązką zewnętrzną zgodnie z obowiązującymi standardami. Obecny standard zakłada również, że pacjenci są co tydzień kontrolowani przez lekarza. Podczas wizyt wypełniana jest kwestionariusz objawów ze strony układu moczowego oraz w razie potrzeby wykonywane są badania moczu.

W ośrodku badawczym pacjent zgłasza się następnego dnia po zabiegu w celu pobrania pozostawionego po zabiegu cewnika moczowego. Podczas tej wizyty wykonuje się pomikcyjną scyntygrafię pęcherza moczowego w celu sprawdzenia zalegającej objętości pęcherza.

Profilaktyka antybiotykowa:

Randomizacja w 3 ramionach: cyprofloksacyna 400 mg dożylnie 120 minut przed operacją, cefazolina 2 g dożylnie 60 minut przed operacją lub brak profilaktyki antybiotykowej.

Zbieranie danych:

Wizyta pacjenta w dniu zabiegu (dzień 0), następnego dnia (dzień 1), 3 dni po zabiegu (dzień 3), tydzień później (dzień 7), 1 miesiąc (dzień 30) i 3 miesiące po zabiegu procedura (dzień 90). Pacjenci na każdej wizycie wypełnią kwestionariusz IPSS, wykonają badania moczu i scyntygrafię pęcherza moczowego.

Pacjenci będą odwiedzani co tydzień podczas leczenia wiązką zewnętrzną przez swojego lekarza. Objawy pacjenta będą oceniane według skali RTOG. W przypadkach podejrzenia infekcji dróg moczowych lub zapalenia gruczołu krokowego w trakcie zabiegów, odbędzie się standardowa procedura z badaniami moczu.

Analiza statystyczna:

Podstawowym założeniem jest prawdopodobieństwo braku różnicy w bakteriomoczu i zmiany wyniku IPSS pomiędzy 3 ramionami.

Wielkość próbki:

Różnica 15% między grupami odpowiada wielkości efektu 0,24, czyli wielkości chi-kwadrat, którą należy wykryć, co daje nam moc 83%. Obliczenia wykonano za pomocą programu PASS.

Łącznie 234 kwalifikujących się pacjentów (78 na ramię) jest wymaganych do uzyskania mocy 92% i ryzyka pierwszego gatunku 0,05. Dostosuj o 10% niekwalifikowalności, potrzebna liczba to 255 pacjentów (85 na ramię).

Analiza danych :

Odczyt danych i analiza statystyczna zostaną wykonane przez pakiet Statistical Analysis Software (SAS).

Charakterystyka społeczno-demograficzna, wyniki IPSS oraz dane kliniczne pacjenta zostaną opisane za pomocą statystyk opisowych (średnie, odchylenie standardowe, proporcje itp.). Do porównania ramion zostaną użyte testy Anova lub Chi-kwadrat. Wielowymiarowe modele regresji logistycznej pozwolą nam określić potencjalne powiązania między naszymi kategorycznymi zmiennymi zależnymi, kontrolując oba czynniki socjodemograficzne, a zwłaszcza potencjalnie zakłócające zmienne kliniczne.