Antibioticaprofylaxe voor HDR-brachytherapie bij de behandeling van prostaatkanker (BRP30)

INVOERING:

High dose rate (HDR) brachytherapieboost met uitwendige straal is momenteel de aanbevolen behandeling voor prostaatkanker met gemiddeld en hoog risico (1, 2). HDR-brachytherapie maakt gebruik van een transperineaal implantaat (minstens 15 prostaatkatheters) om de berekende dosis af te geven via een robot die de radioactieve bron bevat. Zodra de behandeling is voltooid, wordt het implantaat verwijderd en wordt gedurende een paar uur een verband met een antibiotische zalf op het perineum geplaatst.

De procedure wordt uitgevoerd onder spinale anesthesie, transperineaal na een steriele wasbeurt. De implantatie wordt geleid vanaf de transrectale echografie (TRUS). De procedure omvat een reeks heen en weer bewegende sondes die het besmettingsrisico van de implantatiezone verhogen, wat als niet te verwaarlozen wordt beschouwd. Patiënten met brachytherapie ondergaan een urineanalyse vóór de implantatie en doen de test opnieuw bij het minste urinaire symptoom.

Het vermoeden van een besmettingsrisico van de urinewegen tijdens de procedure heeft daarom geleid tot een gewoonte om antibiotica te profylaxeren. Deze gewoonte is gebaseerd op de mening van experts die voornamelijk is ingegeven door het profylaxegebruik van antibiotica voor TRUS-geleide biopsieën van de prostaat.

Literatuur over het gebruik van antibioticaprofylaxe voor prostaatbrachytherapie is beperkt, zowel over het gebruik van intraoperatieve of postoperatieve antibioticaprofylaxe als over het risico op infectieuze complicaties na de brachytherapieprocedure.

Het gebruik van antibiotische profylaxe voor prostaatbrachytherapie is afgeleid van urologische onderzoeken op basis van prostaatbiopten (3, 4). Desalniettemin is de biopsieprocedure totaal anders dan de implantatie die wordt gebruikt bij brachytherapie. Bovendien worden biopsieën transrectaal uitgevoerd met risico op verspreiding van bacteriën in de bloedsomloop, terwijl brachytherapie transperineaal wordt uitgevoerd.

De huidige aanbevelingen van de American Brachytherapy Society (ABS) geven geen informatie over het gebruik van antibiotische profylaxe voor prostaatpatiënten met brachytherapie (5). Antibioticaprofylaxe wordt wel genoemd als mogelijk nuttig. De European Society for Radiation and Oncology (GEC-ESTRO) geeft geen commentaar op de noodzaak van antibiotische profylaxe, maar noemt cystitis als een mogelijke complicatie bij prostaatbrachytherapie (1, 2). Het is belangrijk om te bedenken dat deze aanbevelingen gebaseerd zijn op de mening van deskundigen (niveau van bewijskracht V). Helaas is er geen gerandomiseerde studie (bewijsniveau I) om het gebruik van antibiotische profylaxe voor prostaatbrachytherapie te begeleiden.

Het meest gebruikte molecuul voor de antibiotische profylaxe van de urinewegen is Ciprofloxacine. Ciprofloxacine is echter gekoppeld aan de opkomst van C. difficile en het gebruik van dit molecuul is gekoppeld aan het verschijnen van veel bacteriestammen die resistent zijn tegen antibiotica (6). Andere antibiotica, zoals cefazoline, hebben niet dezelfde associatie met C. difficile en andere multiresistente bacteriën. Cefazoline wordt evenzeer gebruikt als antibiotische profylaxe voor bekkenchirurgie. Onderzoekers kunnen veronderstellen dat ciprofloxacine kan worden vervangen door cefazoline als antibiotische profylaxe voor prostaatbrachytherapie, waardoor minder schade wordt aangericht.

Bovendien vergeleek één studie beide antibiotica (ciprofloxacine en cefazoline) bij profylactisch gebruik bij 100 patiënten (7). Auteurs toonden gelijkwaardigheid aan tussen beide geneesmiddelen voor de preventie van urineverontreiniging. Hoewel de studie niet was opgezet om gelijkwaardigheid aan te tonen, kan het waargenomen effect het gevolg zijn van een laag aantal gerandomiseerde patiënten.

Bovendien heeft deze studie niet onomstotelijk aangetoond dat antibiotische profylaxe voor prostaatbrachytherapie nodig is. Onderzoekers blijven onzeker over de noodzaak van antibiotische profylaxe, aangezien het aantal urineweginfecties zonder antibiotische profylaxe na prostaatbrachytherapie onbekend blijft.

Desalniettemin zijn de bijwerkingen van straling op de urinaire functie algemeen bekend en worden ze systematisch beoordeeld door middel van validatievragenlijsten, zoals de International Prostate Symptom Score (IPSS) en worden ze ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-score.

Samengevat is er in de literatuur geen bewijs voor de noodzaak van antibiotische profylaxe bij prostaatbrachytherapie. Evenzo is er geen bewijs om te ondersteunen dat, indien gebruikt, het Ciprofloxacine zou moeten zijn. Bovendien is het in tijden van multiresistente bacteriën belangrijk om het gebruik van deze moleculen te verminderen. Dit is de reden waarom de onderzoekers een fase III gerandomiseerde klinische studie voorstellen om het risico op urineweginfectie te evalueren in aanwezigheid of afwezigheid van antibiotische profylaxe voor prostaatbrachytherapie.

METHODEN:

Hypothese:

De onderzoekers veronderstellen dat het risico op infectieuze complicaties van de urinewegen na prostaatbrachytherapie hetzelfde is met of zonder antibiotische profylaxe.

Doelstellingen:

Primair:

- Evalueer het aantal urineweginfecties na prostaatbrachytherapie.

Ondergeschikt:

• Evalueer de snelheid en graad van de urinewegcomplicaties in aanwezigheid en afwezigheid van antibiotica.
• Evalueer het effect op de IPSS-score in aan- en afwezigheid van antibiotica.
• Evalueer het aantal ernstige infectieuze complicaties gerelateerd aan brachytherapie.
• Evalueer het risico op colitis door C. difficile in de 12 weken na de brachytherapie

Patiënt selectie:

In- en exclusiecriteria worden elders beschreven.

Pre-implantaat evaluatie (ochtend van de ingreep):

• Urinetest en kweek
• Blaas scan

Behandeling:

De patiënten worden behandeld d.m.v. HDR brachytherapie boost met externe beam volgens de huidige normen. De huidige norm gaat er ook van uit dat patiënten wekelijks worden opgevolgd door hun arts. Tijdens patiëntbezoeken wordt de vragenlijst over urinesymptomen ingevuld en worden indien nodig urinetests uitgevoerd.

In de onderzoeksinstelling wordt de patiënt de volgende dag van de procedure gezien om de urinekatheter op te halen die na de procedure is achtergebleven. Tijdens dit bezoek wordt een blaasscan na de mictie uitgevoerd om het restvolume van de blaas te controleren.

Antibiotica profylaxe:

Randomisatie in 3 armen: Ciprofloxacine 400 mg IV 120 minuten preoperatief, Cefazoline 2g IV 60 minuten preoperatief of geen antibiotische profylaxe.

Gegevens verzamelen:

Patiënt moet worden gezien op de dag van de procedure (dag 0), de volgende dag (dag 1), 3 dagen na de procedure (dag 3), een week daarna (dag 7), 1 maand (dag 30) en 3 maanden daarna procedure (dag 90). Patiënten zullen bij elk bezoek de IPSS-vragenlijst invullen, urinetesten en een blaasscan uitvoeren.

Patiënten worden tijdens de uitwendige bundelbehandeling wekelijks gezien door hun arts. De symptomen van de patiënt worden gerangschikt volgens de RTOG-score. Bij verdenking op urineweginfectie of prostatitis tijdens de behandelingen vindt de standaardprocedure met urineonderzoek plaats.

Statistische analyse:

Uitgangspunt is de kans op geen verschil in bacteriurie en verandering in de IPSS-score tussen de 3 armen.

Steekproefgrootte:

Een verschil van 15% tussen de groepen komt overeen met een effectgrootte van 0,24, de grootte van Chi-kwadraat die moet worden gedetecteerd, geeft ons een power van 83%. De berekening is gedaan met behulp van de PASS-software.

Er zijn in totaal 234 in aanmerking komende patiënten (78 per arm) nodig voor een power van 92% en een risico van de eerste soort van 0,05. Pas aan voor 10% van de ongeschiktheid, het benodigde aantal is 255 patiënten (85 per arm).

Gegevensanalyse:

Het lezen van gegevens en statistische analyse wordt gedaan door het Statistical Analysis Software (SAS) -pakket.

Sociaal-demografische kenmerken, IPSS-scores en klinische gegevens van de patiënt zullen worden beschreven door beschrijvende statistieken (gemiddelden, standaarddeviatie, verhoudingen, enz.). Anova- of Chi-kwadraattests zullen worden gebruikt om armen te vergelijken. Multivariate logistische regressiemodellen zullen ons in staat stellen om de potentiële associaties tussen onze categorische afhankelijke variabelen te bepalen, terwijl we controleren voor zowel sociodemografische factoren als in het bijzonder voor mogelijk verwarrende klinische variabelen.