Non-inferiority-studie av preoperativ kjemoterapi uten bekkenbestråling for rektalkreft (NORAD01)

Denne studien er et nasjonalt, multisenter, åpent randomisert, 2-arms fase III non-inferiority studie.

Pasienter med middels eller lav LARC (cT3N0 eller cT1-T3N+ med CRM > 2 mm på MR før behandling) vil bli randomisert til to behandlingsarmer: en eksperimentell arm med systemisk FOLFIRINOX kjemoterapi i 3 måneder og en kontrollarm med systemisk FOLFIRINOX kjemoterapi i 3 måneder etterfulgt av konvensjonell standardisert radiokjemoterapi (forsterket-modulert radioterapi 50Gy + capecitabin). Valget av FOLFIRINOX for preoperativ kjemoterapi er basert på nyere data om dets sikkerhet og effekt endetarmskreft med eller uten metastatisk sykdom. Siden det årlige verdensmøtet i ASCO 2020 har en ny standard for behandling blitt tatt i bruk ved bruk av kombinasjonen av kjemoterapi etterfulgt av radiokjemoterapi som har vist seg å forbedre sykdomsfri overlevelse i fase III kontrollert randomisert studie (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4007).

Alle pasienter vil ha revurdering MR etter preoperativ behandling og før operasjon.

Mål og studieendepunkter

- primært endepunkt: 3-års progresjonsfri overlevelse (PFS) fra tidspunktet til randomisering. I denne studien vil en modifisert definisjon av PFS bli brukt for det primære endepunktet. Begrunnelsen for å bruke denne modifiserte definisjonen av PFS er å bedre vurdere tid til svikt i hele behandlingsstrategien (preoperativ behandling og kirurgi).

Progresjon vil bli vurdert som følger:

• progresjon under preoperativ behandling og før operasjon: perifer reseksjonsmargin ≤ 2 mm ved MR-revurdering og diagnostisering av ny fjern lesjon uansett sted (lever, lunge, peritoneum, binyre) anses som progresjonshendelser.

• progresjon etter operasjon: tilbakefall/progresjon etter operasjon eller død, hva som kommer først.

  • Sekundære endepunkter: behandlingsrelatert toksisitet, behandlingsoverholdelse, R0-reseksjonsrate, sfinktersparende operasjonsrate, postoperativ morbiditet og dødelighet, lokoregional residivfri overlevelse, total overlevelse, tarm- og seksuelle funksjoner ved diagnose, livskvalitet, radiologisk og patologisk respons etter preoperativ behandling.

Statistisk analyse En prøvestørrelse på 518 pasienter, basert på en forventet akkumuleringsvarighet på 36 måneder, 60 måneders oppfølging og en forventet 3 års PFS-rate i preoperativ kjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapiarm på 75 %, forventes å gi 239 PFS hendelser som kreves for å gi 80 % kraft for å erklære non-inferiority av den preoperative kjemoterapiarmen når det sanne risikoforholdet mellom armene er 1,0 (H1). Denne designen har en global type én-feilrate på 0,05 hvis det sanne fareforholdet mellom armene er 1,39 (H0). Denne risikoraten, i en eksponentiell overlevelsesmodell, tilsvarer en reduksjon i 3-års PFS-raten på den preoperative kjemoterapiarmen til 67 %. Ved å vurdere en rate på 4 % for ikke informative eller tapte for oppfølgingspasienter, var det totale antallet pasienter som skulle inkluderes i denne studien 518*100/96 = 540 pasienter.

Hjelpestudier Pronostisk verdi av sirkulerende kreftceller før og etter preoperativ behandling og etter operasjon hos pasienter som skal opereres for endetarmskreft etter kjemoterapi eller radiokjemoterapi vil bli evaluert. Etter vurdering av prognostisk verdi av hver rate på overlevelse, tilbakefall og respons på behandling, vil det bli utført en evaluering av prognostisk effekt av variasjon av raten under ulike faser av behandlingen.