Non-inferioriteitsstudie van preoperatieve chemotherapie zonder bekkenbestraling voor rectumkanker (NORAD01)

Deze studie is een nationale, multicenter, open-label gerandomiseerde, 2-armige fase III non-inferioriteitsstudie.

Patiënten met middelmatige of lage LARC (cT3N0 of cT1-T3N+ met CRM > 2 mm op MRI voorafgaand aan de behandeling) worden gerandomiseerd naar twee behandelingsarmen: één experimentele arm met systemische FOLFIRINOX-chemotherapie gedurende 3 maanden en één controle-arm met systemische FOLFIRINOX-chemotherapie gedurende 3 maanden. maanden gevolgd door conventionele gestandaardiseerde radiochemotherapie (intensief gemoduleerde radiotherapie 50Gy + capecitabine). De keuze voor FOLFIRINOX voor preoperatieve chemotherapie is gebaseerd op recente gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van rectumkanker met of zonder uitgezaaide ziekte. Sinds de jaarlijkse wereldbijeenkomst van ASCO 2020 is er een nieuwe behandelstandaard aangenomen met behulp van de combinatie van chemotherapie gevolgd door radiochemotherapie waarvan is aangetoond dat deze de ziektevrije overleving verbetert in fase III gecontroleerde gerandomiseerde studie (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; samenvatting 4007).

Alle patiënten zullen een herbeoordelings-MRI ondergaan na preoperatieve behandeling en vóór de operatie.

Doelstellingen en studie-eindpunten

- primair eindpunt: 3-jaars progressievrije overleving (PFS) vanaf het moment tot randomisatie. In deze studie zal een gewijzigde definitie van PFS worden gebruikt voor het primaire eindpunt. De grondgedachte voor het gebruik van deze gewijzigde definitie van PFS is om de tijd tot falen van de gehele behandelingsstrategie (preoperatieve behandeling en chirurgie) beter te kunnen beoordelen.

De voortgang wordt als volgt beoordeeld:

• progressie tijdens de preoperatieve behandeling en vóór de operatie: omtreksresectiemarge ≤ 2 mm bij MRI-herbeoordeling en diagnose van elke nieuwe laesie op afstand, ongeacht de locatie (lever, long, peritoneum, bijnier), worden beschouwd als progressiegebeurtenissen.

• progressie na operatie: recidief/progressie na operatie of overlijden, wat het eerst komt.

  • Secundaire eindpunten: behandelingsgerelateerde toxiciteit, therapietrouw, R0-resectiepercentage, percentage sfinctersparende operaties, postoperatieve morbiditeit en mortaliteit, locoregionale recidiefvrije overleving, algehele overleving, darm- en seksuele functies bij diagnose, kwaliteit van leven, radiologische en pathologische respons na preoperatieve behandeling.

Statistische analyse Een steekproef van 518 patiënten, gebaseerd op een verwachte opbouwduur van 36 maanden, 60 maanden follow-up en een verwacht PFS-percentage van 75% in de preoperatieve chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie-arm van 3 jaar, levert naar verwachting 239 PFS op gebeurtenissen die nodig zijn om 80% power te leveren om non-inferioriteit van de preoperatieve chemotherapie-arm te verklaren wanneer de werkelijke hazard ratio tussen de armen 1,0 (H1) is. Dit ontwerp heeft een globaal type één foutpercentage van 0,05 als de werkelijke hazard ratio tussen armen 1,39 (H0) is. Dit risicopercentage, in een exponentieel overlevingsmodel, komt overeen met een afname van het 3-jaars PFS-percentage in de preoperatieve chemotherapie-arm tot 67%. Door rekening te houden met een percentage van 4% voor niet-informatieve of verloren voor follow-up patiënten, was het totale aantal patiënten dat in dit onderzoek moest worden opgenomen 518*100/96 = 540 patiënten.

Aanvullende studies Pronostische waarde van circulerende kankercellen voor en na preoperatieve behandeling en na chirurgie bij patiënten die een operatie ondergaan voor endeldarmkanker na chemotherapie of radiochemotherapie zal worden geëvalueerd. Na beoordeling van de prognostische waarde van elk percentage op overleving, recidief en respons op behandeling, zal evaluatie van de prognostische impact van variatie van het percentage tijdens verschillende fasen van de behandeling worden uitgevoerd.