Studio di non inferiorità sulla chemioterapia preoperatoria senza irradiazione pelvica per il cancro del retto (NORAD01)

Questo studio è uno studio di non inferiorità di fase III nazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, a 2 bracci.

I pazienti con LARC medio o basso (cT3N0 o cT1-T3N+ con CRM > 2 mm alla risonanza magnetica pretrattamento) saranno randomizzati a due bracci di trattamento: un braccio sperimentale con chemioterapia sistemica FOLFIRINOX per 3 mesi e un braccio di controllo con chemioterapia sistemica FOLFIRINOX per 3 mesi seguita da radiochemioterapia standardizzata convenzionale (radioterapia intensificata-modulata 50Gy + capecitabina). La scelta di FOLFIRINOX per la chemioterapia preoperatoria si basa su dati recenti riguardanti la sua sicurezza ed efficacia nel cancro del retto con o senza malattia metastatica. Dall'incontro mondiale annuale di ASCO 2020, è stato adottato un nuovo standard di trattamento utilizzando la combinazione di chemioterapia seguita da radiochemioterapia che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da malattia in uno studio randomizzato controllato di fase III (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4007).

Tutti i pazienti avranno una risonanza magnetica di rivalutazione dopo il trattamento preoperatorio e prima dell'intervento chirurgico.

Obiettivi e endpoint dello studio

- endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 anni dal momento della randomizzazione. In questo studio, verrà utilizzata una definizione modificata di PFS per l'endpoint primario. Il razionale per l'utilizzo di questa definizione modificata di PFS è quello di valutare meglio il tempo al fallimento dell'intera strategia terapeutica (trattamento preoperatorio e intervento chirurgico).

La progressione sarà valutata come segue:

• progressione durante il trattamento preoperatorio e prima dell'intervento chirurgico: margine di resezione circonferenziale ≤ 2 mm al riesame RM e diagnosi di qualsiasi nuova lesione distante indipendentemente dalla sede (fegato, polmone, peritoneo, surrene) sono considerati eventi di progressione.

• progressione dopo intervento chirurgico: recidiva/progressione dopo intervento chirurgico o decesso, qualunque cosa accada prima.

  • Endpoint secondari: tossicità correlata al trattamento, compliance al trattamento, tasso di resezione R0, tasso di interventi chirurgici con salvataggio dello sfintere, tassi di morbilità e mortalità postoperatoria, sopravvivenza libera da recidiva loco-regionale, sopravvivenza globale, funzioni intestinali e sessuali alla diagnosi, qualità della vita, risposta radiologica e patologica dopo il trattamento preoperatorio.

Analisi statistica Una dimensione del campione di 518 pazienti, sulla base di una durata prevista di accumulo di 36 mesi, 60 mesi di follow-up e un tasso di PFS previsto a 3 anni nel braccio di chemioterapia preoperatoria seguito da chemioradioterapia del 75%, dovrebbe fornire 239 PFS eventi necessari per fornire l'80% di potenza per dichiarare la non inferiorità del braccio di chemioterapia preoperatoria quando il vero rapporto di rischio tra i bracci è 1,0 (H1). Questo progetto ha un tasso globale di errore di tipo uno di 0,05 se il vero rapporto di rischio tra i bracci è 1,39 (H0). Questo tasso di rischio, in un modello di sopravvivenza esponenziale, corrisponde a una diminuzione del tasso di PFS a 3 anni nel braccio di chemioterapia preoperatoria al 67%. Considerando un tasso del 4% per i pazienti non informativi o persi al follow-up, il numero totale di pazienti da includere in questo studio era 518*100/96 = 540 pazienti.

Studi accessori Verrà valutato il valore pronostico delle cellule tumorali circolanti prima e dopo il trattamento preoperatorio e dopo l'intervento chirurgico in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cancro del retto dopo chemioterapia o radiochemioterapia. Dopo la valutazione del valore prognostico di ciascun tasso su sopravvivenza, recidiva e risposta al trattamento, verrà effettuata la valutazione dell'impatto prognostico della variazione del tasso durante le diverse fasi del trattamento.