Studie non-inferiority předoperační chemoterapie bez ozařování pánve pro karcinom rekta (NORAD01)

Tato studie je národní, multicentrická, otevřená randomizovaná, dvouramenná non-inferiorita fáze III.

Pacienti se středním nebo nízkým LARC (cT3N0 nebo cT1-T3N+ s CRM > 2 mm na MRI před léčbou) budou randomizováni do dvou ramen léčby: jedno experimentální rameno se systémovou chemoterapií FOLFIRINOX po dobu 3 měsíců a jedno kontrolní rameno se systémovou chemoterapií FOLFIRINOX po dobu 3 měsíců měsíce následovaná konvenční standardizovanou radiochemoterapií (intenzifikovaná-modulovaná radioterapie 50Gy + kapecitabin). Volba přípravku FOLFIRINOX pro předoperační chemoterapii je založena na nedávných údajích týkajících se jeho bezpečnosti a účinnosti karcinomu rekta s metastatickým onemocněním nebo bez něj. Od výročního světového setkání ASCO 2020 byl přijat nový standard léčby využívající kombinaci chemoterapie s následnou radiochemoterapií, která prokázala zlepšení přežití bez onemocnění v kontrolované randomizované studii fáze III (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4007).

Všichni pacienti budou mít po předoperační léčbě a před operací přehodnocení MRI.

Cíle a koncové body studie

- primární cílový ukazatel: 3leté přežití bez progrese (PFS) od doby do randomizace. V této studii bude pro primární cílový bod použita upravená definice PFS. Důvodem pro použití této modifikované definice PFS je lepší posouzení doby do selhání celé léčebné strategie (předoperační léčba a operace).

Postup bude hodnocen následovně:

• progrese během předoperační léčby a před operací: cirkumferenční resekční okraj ≤ 2 mm při opětovném vyšetření magnetickou rezonancí a diagnóze jakékoli nové vzdálené léze bez ohledu na místo (játra, plíce, peritoneum, nadledviny) jsou považovány za události progrese.

• progrese po operaci: recidiva/progrese po operaci nebo smrti, cokoli nastane dříve.

  • Sekundární cílové parametry: toxicita související s léčbou, dodržování léčby, míra resekce R0, míra operací zachraňujících svěrač, pooperační morbidita a mortalita, lokoregionální přežití bez recidivy, celkové přežití, střevní a sexuální funkce při diagnóze, kvalita života, radiologická a patologická odpověď po předoperačním ošetření.

Statistická analýza Velikost vzorku 518 pacientů, založená na očekávané akruální době trvání 36 měsíců, 60měsíčním sledování a očekávané 3leté míře PFS v předoperační chemoterapii následované chemoradioterapeutickou větví 75 %, se očekává, že poskytne 239 PFS události požadované k poskytnutí 80% síly k prohlášení non-inferiority ramene předoperační chemoterapie, když je skutečný poměr rizik mezi rameny 1,0 (H1). Tento návrh má globální typ jedné chyby 0,05, pokud je skutečný poměr rizik mezi rameny 1,39 (H0). Tato míra rizika v exponenciálním modelu přežití odpovídá poklesu míry 3letého PFS v rameni s předoperační chemoterapií na 67 %. Při zohlednění míry 4 % neinformativních pacientů nebo pacientů ztracených ve sledování byl celkový počet pacientů zařazených do této studie 518*100/96 = 540 pacientů.

Pomocné studie Bude hodnocena pronostická hodnota cirkulujících rakovinných buněk před a po předoperační léčbě a po operaci u pacientů podstupujících operaci pro karcinom rekta po chemoterapii nebo radiochemoterapii. Po posouzení prognostické hodnoty každé frekvence na přežití, recidivu a odpověď na léčbu bude provedeno hodnocení prognostického dopadu variace frekvence v různých fázích léčby.