Nicht-Minderwertigkeitsstudie zur präoperativen Chemotherapie ohne Beckenbestrahlung bei Rektumkarzinom (NORAD01)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine nationale, multizentrische, offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie.

Patienten mit mittlerem oder niedrigem LARC (cT3N0 oder cT1-T3N+ mit CRM > 2 mm im MRT vor der Behandlung) werden randomisiert zwei Behandlungsarmen zugeteilt: einem experimentellen Arm mit systemischer FOLFIRINOX-Chemotherapie für 3 Monate und einem Kontrollarm mit systemischer FOLFIRINOX-Chemotherapie für 3 Monate Monate, gefolgt von einer konventionellen standardisierten Radiochemotherapie (intensivierte modulierte Strahlentherapie 50 Gy + Capecitabin). Die Wahl von FOLFIRINOX für die präoperative Chemotherapie basiert auf aktuellen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Rektumkrebs mit oder ohne Metastasierung. Seit dem jährlichen Welttreffen der ASCO 2020 wurde ein neuer Behandlungsstandard eingeführt, der die Kombination von Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie verwendet und in einer kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie nachweislich das krankheitsfreie Überleben verbessert (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4007).

Bei allen Patienten wird nach der präoperativen Behandlung und vor der Operation eine erneute MRT-Untersuchung durchgeführt.

Ziele und Studienendpunkte

- Primärer Endpunkt: 3-jähriges progressionsfreies Überleben (PFS) vom Zeitpunkt bis zur Randomisierung. In dieser Studie wird eine modifizierte Definition des PFS für den primären Endpunkt verwendet. Der Grund für die Verwendung dieser modifizierten Definition des PFS besteht darin, die Zeit bis zum Scheitern der gesamten Behandlungsstrategie (präoperative Behandlung und Operation) besser einschätzen zu können.

Der Fortschritt wird wie folgt beurteilt:

• Progression während der präoperativen Behandlung und vor der Operation: Umfangsresektionsrand ≤ 2 mm bei erneuter MRT-Beurteilung und Diagnose einer neuen entfernten Läsion, unabhängig von der Lokalisation (Leber, Lunge, Peritoneum, Nebenniere), gelten als Progressionsereignisse.

• Progression nach Operation: Wiederauftreten/Progression nach Operation oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.

  • Sekundäre Endpunkte: behandlungsbedingte Toxizität, Behandlungscompliance, R0-Resektionsrate, Rate sphinktererhaltender Operationen, postoperative Morbiditäts- und Mortalitätsraten, lokoregionäres rezidivfreies Überleben, Gesamtüberleben, Darm- und Sexualfunktionen bei Diagnose, Lebensqualität, radiologische und pathologische Reaktion nach präoperativer Behandlung.

Statistische Analyse Eine Stichprobengröße von 518 Patienten, basierend auf einer erwarteten Sammeldauer von 36 Monaten, 60 Monaten Nachbeobachtung und einer erwarteten 3-Jahres-PFS-Rate im Arm mit präoperativer Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie von 75 %, wird voraussichtlich ein PFS von 239 liefern Ereignisse, die erforderlich sind, um eine Aussagekraft von 80 % zur Feststellung der Nichtunterlegenheit des präoperativen Chemotherapie-Arms bereitzustellen, wenn das tatsächliche Risikoverhältnis zwischen den Armen 1,0 (H1) beträgt. Dieses Design weist eine globale Typ-Eins-Fehlerrate von 0,05 auf, wenn das tatsächliche Gefahrenverhältnis zwischen den Armen 1,39 (H0) beträgt. Diese Gefährdungsrate entspricht in einem exponentiellen Überlebensmodell einem Rückgang der 3-Jahres-PFS-Rate im präoperativen Chemotherapie-Arm auf 67 %. Unter Berücksichtigung einer Rate von 4 % für nicht informative oder für die Nachbeobachtung verlorene Patienten betrug die Gesamtzahl der in diese Studie eingeschlossenen Patienten 518 * 100/96 = 540 Patienten.

Hilfsstudien Der pronostische Wert zirkulierender Krebszellen vor und nach der präoperativen Behandlung und nach der Operation bei Patienten, die sich nach einer Chemotherapie oder Radiochemotherapie einer Operation wegen Rektumkarzinoms unterziehen, wird bewertet. Nach der Bewertung des prognostischen Werts jeder Rate in Bezug auf Überleben, Wiederauftreten und Ansprechen auf die Behandlung erfolgt eine Bewertung der prognostischen Auswirkungen der Variation der Rate während verschiedener Behandlungsphasen.