Badanie równoważności przedoperacyjnej chemioterapii bez napromieniania miednicy w przypadku raka odbytnicy (NORAD01)

Niniejsze badanie jest ogólnokrajowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, dwuramiennym badaniem III fazy typu non-inferiority.

Pacjenci ze średnim lub niskim LARC (cT3N0 lub cT1-T3N+ z CRM > 2 mm w badaniu MRI przed leczeniem) zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup leczenia: jednej grupy eksperymentalnej z ogólnoustrojową chemioterapią FOLFIRINOX przez 3 miesiące i jednej kontrolnej z ogólnoustrojową chemioterapią FOLFIRINOX przez 3 miesiące. miesięcy, a następnie konwencjonalną standaryzowaną radiochemioterapię (radioterapia intensywna-modulowana 50 Gy + kapecytabina). Wybór FOLFIRINOX do przedoperacyjnej chemioterapii opiera się na najnowszych danych dotyczących jego bezpieczeństwa i skuteczności w raku odbytnicy z przerzutami lub bez przerzutów. Od dorocznego światowego spotkania ASCO 2020 przyjęto nowy standard leczenia wykorzystujący kombinację chemioterapii, a następnie radiochemioterapii, który, jak wykazano, poprawia przeżywalność bez choroby w kontrolowanym badaniu III fazy (Conroy i in., J Clin Oncol 38: 2020 (suplement; streszczenie 4007).

Wszyscy pacjenci zostaną poddani ponownej ocenie MRI po leczeniu przedoperacyjnym i przed operacją.

Cele i punkty końcowe badania

- pierwszorzędowy punkt końcowy: 3-letnie przeżycie bez progresji choroby (PFS) od czasu do randomizacji. W tym badaniu dla pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie zastosowana zmodyfikowana definicja PFS. Uzasadnieniem zastosowania tej zmodyfikowanej definicji PFS jest lepsza ocena czasu do niepowodzenia całej strategii leczenia (leczenie przedoperacyjne i operacja).

Progresja będzie oceniana w następujący sposób:

• progresja podczas leczenia przedoperacyjnego i przed operacją: obwodowy margines resekcji ≤ 2 mm w MRI ponowna ocena i rozpoznanie każdej nowej odległej zmiany niezależnie od miejsca (wątroba, płuco, otrzewna, nadnercza) są uważane za zdarzenia progresji.

• progresja po operacji: nawrót/progresja po operacji lub śmierci, cokolwiek nastąpi wcześniej.

  • Drugorzędowe punkty końcowe: toksyczność związana z leczeniem, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, odsetek resekcji R0, odsetek operacji oszczędzających zwieracze, chorobowość i śmiertelność pooperacyjna, czas przeżycia bez wznowy miejscowo-regionalnej, całkowity czas przeżycia, funkcje jelit i funkcje seksualne w chwili rozpoznania, jakość życia, odpowiedź radiologiczna i patologiczna po leczeniu przedoperacyjnym.

Analiza statystyczna Oczekuje się, że wielkość próby 518 pacjentów, w oparciu o oczekiwany okres naliczania wynoszący 36 miesięcy, 60 miesięcy obserwacji i oczekiwany 3-letni wskaźnik PFS w ramieniu przedoperacyjnej chemioterapii, a następnie chemioradioterapii wynoszący 75%, zapewni PFS 239 zdarzenia wymagane do zapewnienia 80% mocy do stwierdzenia równoważności ramienia chemioterapii przedoperacyjnej, gdy rzeczywisty współczynnik ryzyka między ramionami wynosi 1,0 (H1). Ten projekt ma globalny wskaźnik jednego błędu typu 0,05, jeśli rzeczywisty współczynnik ryzyka między ramionami wynosi 1,39 (H0). Ten współczynnik ryzyka w eksponencjalnym modelu przeżycia odpowiada zmniejszeniu 3-letniego wskaźnika PFS w ramieniu przedoperacyjnej chemioterapii do 67%. Biorąc pod uwagę współczynnik 4% dla pacjentów nieinformujących lub pacjentów utraconych z obserwacji kontrolnej, całkowita liczba pacjentów włączonych do tego badania wyniosła 518*100/96 = 540 pacjentów.

Badania pomocnicze Oceniona zostanie wartość pronostyczna krążących komórek nowotworowych przed i po leczeniu przedoperacyjnym oraz pooperacyjnym u pacjentów operowanych z powodu raka odbytnicy po chemioterapii lub radiochemioterapii. Po ocenie wartości prognostycznej każdego odsetka dla przeżycia, nawrotu i odpowiedzi na leczenie, przeprowadzona zostanie ocena prognostycznego wpływu zmienności odsetka w różnych fazach leczenia.