Estudo de não inferioridade de quimioterapia pré-operatória sem irradiação pélvica para câncer retal (NORAD01)

Este estudo é um ensaio de não inferioridade de fase III nacional, multicêntrico, aberto, randomizado, de 2 braços.

Pacientes com LARC médio ou baixo (cT3N0 ou cT1-T3N+ com CRM > 2 mm na ressonância magnética pré-tratamento) serão randomizados para dois braços de tratamento: um braço experimental com quimioterapia FOLFIRINOX sistêmica por 3 meses e um braço de controle com quimioterapia FOLFIRINOX sistêmica por 3 meses meses seguidos de radioquimioterapia convencional padronizada (radioterapia modulada intensificada 50Gy + capecitabina). A escolha de FOLFIRINOX para quimioterapia pré-operatória é baseada em dados recentes sobre sua segurança e eficácia no câncer retal com ou sem doença metastática. Desde a reunião mundial anual da ASCO 2020, um novo padrão de tratamento foi adotado usando a combinação de quimioterapia seguida de radioquimioterapia, que demonstrou melhorar a sobrevida livre de doença em um estudo randomizado controlado de fase III (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (supl; resumo 4007).

Todos os pacientes terão ressonância magnética de reavaliação após o tratamento pré-operatório e antes da cirurgia.

Objetivos e endpoints do estudo

- endpoint primário: 3 anos de sobrevida livre de progressão (PFS) desde o momento até a randomização. Neste teste, uma definição modificada de PFS será usada para o endpoint primário. A justificativa para usar essa definição modificada de PFS é avaliar melhor o tempo até a falha de toda a estratégia de tratamento (tratamento pré-operatório e cirurgia).

A progressão será avaliada da seguinte forma:

• progressão durante o tratamento pré-operatório e antes da cirurgia: margem de ressecção circunferencial ≤ 2mm na reavaliação de RM e diagnóstico de qualquer nova lesão distante qualquer que seja o local (fígado, pulmão, peritônio, adrenal) são considerados eventos de progressão.

• progressão após a cirurgia: recidiva/progressão após a cirurgia ou morte, o que ocorrer primeiro.

  • Desfechos secundários: toxicidade relacionada ao tratamento, adesão ao tratamento, taxa de ressecção R0, taxa de cirurgia salvadora de esfíncter, taxas de morbidade e mortalidade pós-operatórias, sobrevida livre de recorrência locorregional, sobrevida global, funções intestinais e sexuais no momento do diagnóstico, qualidade de vida, resposta radiológica e patológica após o tratamento pré-operatório.

Análise estatística Um tamanho de amostra de 518 pacientes, com base em uma duração esperada de acúmulo de 36 meses, 60 meses de acompanhamento e uma taxa de PFS esperada de 3 anos no braço de quimioterapia pré-operatória seguida por quimiorradioterapia de 75%, deve fornecer 239 PFS eventos necessários para fornecer 80% de poder para declarar a não inferioridade do braço de quimioterapia pré-operatória quando a taxa de risco real entre os braços é de 1,0 (H1). Este projeto tem uma taxa de um erro de tipo global de 0,05 se a taxa de risco real entre os braços for 1,39 (H0). Essa taxa de risco, em um modelo de sobrevida exponencial, corresponde a uma diminuição na taxa de PFS em 3 anos no braço de quimioterapia pré-operatória para 67%. Considerando uma taxa de 4% para pacientes não informativos ou perdidos para acompanhamento, o número total de pacientes a serem incluídos neste estudo foi de 518*100/96 = 540 pacientes.

Estudos auxiliares Será avaliado o valor pronóstico das células cancerígenas circulantes antes e após o tratamento pré-operatório e após a cirurgia em pacientes submetidos à cirurgia para câncer retal após quimioterapia ou radioquimioterapia. Após avaliação do valor prognóstico de cada taxa na sobrevida, recorrência e resposta ao tratamento, será realizada avaliação do impacto prognóstico da variação da taxa durante as diferentes fases do tratamento.