Estudio de no inferioridad de la quimioterapia preoperatoria sin irradiación pélvica para el cáncer de recto (NORAD01)

Este estudio es un ensayo de no inferioridad de fase III de 2 brazos, aleatorizado, abierto, multicéntrico, nacional.

Los pacientes con LARC medio o bajo (cT3N0 o cT1-T3N+ con CRM > 2 mm en la resonancia magnética previa al tratamiento) se aleatorizarán a dos brazos de tratamiento: un brazo experimental con quimioterapia sistémica FOLFIRINOX durante 3 meses y un brazo de control con quimioterapia sistémica FOLFIRINOX durante 3 meses. meses seguidos de radioquimioterapia convencional estandarizada (radioterapia modulada intensificada 50Gy + capecitabina). La elección de FOLFIRINOX para la quimioterapia preoperatoria se basa en datos recientes sobre su seguridad y eficacia en cáncer de recto con o sin enfermedad metastásica. Desde la reunión mundial anual de ASCO 2020, se ha adoptado un nuevo estándar de tratamiento que utiliza la combinación de quimioterapia seguida de radioquimioterapia que ha demostrado mejorar la supervivencia libre de enfermedad en un ensayo aleatorizado controlado de fase III (Conroy et al, J Clin Oncol 38: 2020 (suplemento; resumen 4007).

A todos los pacientes se les realizará una resonancia magnética de reevaluación después del tratamiento preoperatorio y antes de la cirugía.

Objetivos y criterios de valoración del estudio

- criterio principal de valoración: supervivencia libre de progresión (SLP) a los 3 años desde el momento de la aleatorización. En este ensayo, se utilizará una definición modificada de PFS para el criterio principal de valoración. La justificación para usar esta definición modificada de PFS es evaluar mejor el tiempo hasta el fracaso de toda la estrategia de tratamiento (tratamiento preoperatorio y cirugía).

La progresión se evaluará de la siguiente manera:

• progresión durante el tratamiento preoperatorio y antes de la cirugía: el margen de resección circunferencial ≤ 2 mm en la reevaluación de la resonancia magnética y el diagnóstico de cualquier nueva lesión a distancia, independientemente del sitio (hígado, pulmón, peritoneo, suprarrenal) se consideran eventos de progresión.

• progresión después de la cirugía: recurrencia/progresión después de la cirugía o muerte, lo que ocurra primero.

  • Criterios de valoración secundarios: toxicidad relacionada con el tratamiento, cumplimiento del tratamiento, tasa de resección R0, tasa de cirugía salvadora del esfínter, tasas de morbilidad y mortalidad posoperatorias, supervivencia libre de recurrencia locorregional, supervivencia global, funciones intestinales y sexuales en el momento del diagnóstico, calidad de vida, respuesta radiológica y patológica después del tratamiento preoperatorio.

Análisis estadístico Se espera que un tamaño de muestra de 518 pacientes, basado en una duración acumulada esperada de 36 meses, 60 meses de seguimiento y una tasa de SLP esperada a 3 años en el brazo de quimioterapia preoperatoria seguida de quimiorradioterapia del 75 %, proporcione 239 SLP eventos necesarios para proporcionar un poder estadístico del 80 % para declarar la no inferioridad del brazo de quimioterapia preoperatoria cuando el índice de riesgo real entre los brazos es 1,0 (H1). Este diseño tiene una tasa de un error de tipo global de 0,05 si la relación de riesgo real entre brazos es 1,39 (H0). Esta tasa de riesgo, en un modelo de supervivencia exponencial, corresponde a una disminución en la tasa de SLP a 3 años en el brazo de quimioterapia preoperatoria al 67 %. Al considerar una tasa del 4 % para pacientes no informativos o perdidos durante el seguimiento, el número total de pacientes que se incluyeron en este ensayo fue 518*100/96 = 540 pacientes.

Estudios complementarios Se evaluará el valor pronóstico de las células cancerosas circulantes antes y después del tratamiento preoperatorio y después de la cirugía en pacientes sometidos a cirugía por cáncer de recto después de quimioterapia o radioquimioterapia. Después de la evaluación del valor pronóstico de cada tasa de supervivencia, recurrencia y respuesta al tratamiento, se llevará a cabo una evaluación del impacto pronóstico de la variación de la tasa durante las diferentes fases del tratamiento.