TALAVE: Induksjon Talazoparib etterfulgt av kombinasjon av Talazoparib og Avelumab ved avansert brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet avansert brystkreft som ikke er mottakelig for kurativ behandling ved kirurgi eller strålebehandling, som er mottakelig for biopsi
• Radiografisk målbar sykdom ved RECIST v1.1
• Alder ≥ 18 år
• Forventet levealder på mer enn 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1
• Signert skjema for informert samtykke

• Pasienter med et standard 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) med følgende parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene):

  1. QTc-intervall ved screening < 481 msek
  2. Hvilepuls 50-100bpm

• Tilstrekkelig lever-, benmarg- og nyrefunksjon ved registreringstidspunktet:

  1. Benmarg: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3; Blodplater ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten transfusjon eller mottak av kolonistimulerende faktorer innen 2 uker før prøvetaking
  2. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min basert på Cockcroft-Gault-ligningen
  3. Leverfunksjon: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde, bortsett fra forsøkspersoner med dokumentert anamnese med Gilberts syndrom som kan meldes inn etter etterforskerens skjønn. For pasienter med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde, og total bilirubin >1,5 - 3,0 x øvre normalgrense for institusjonens normalområde akseptabelt så lenge det ikke er vedvarende kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i øvre høyre kvadrant, feber, utslett eller eosinofili
  4. Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) må være ≤ 2 X den øvre grensen for institusjonens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 2. Personer på antikoagulasjon (som coumadin) vil få lov til å melde seg inn så lenge ettersom INR er i det akseptable terapeutiske området som bestemt av etterforskeren
• Pasienter kan ha mottatt et ubegrenset antall tidligere behandlinger. Den siste dosen av systemisk terapi må ha skjedd minst 2 uker før C1D1.
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter alle effekter av operasjonen. Pasienter må ha hatt minst to uker etter mindre operasjon og fire uker etter større operasjon før behandlingsstart. Mindre prosedyrer som krever bevisst sedering som endoskopier eller mediportplassering kan bare kreve en 24-timers ventetid, men dette må diskuteres med en etterforsker
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før behandlingsstart og/eller postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.
• Pasienten er i stand til å svelge piller hele
• Subjekt, eller lovlig autorisert representant (LAR) er i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen og i stand til å signere og datere det informerte samtykket, godkjent av IRB, før igangsetting av screening eller studiespesifikke prosedyrer
• Pasienten, eller LAR, må samtykke til flere biopsier under studien.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere sykdomsprogresjon under behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 innen 6 måneder etter bruk
• Tidligere eksponering for PARP-hemmerbasert behandling
• Pasienter med kjente ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Nylig alvorlig infeksjon eller antibiotikabruk, eller kjent kronisk infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B-virus
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroid eller annen immunsuppressiv terapi
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
• Historie om tuberkulose
• Anamnese med allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet
• Livstruende visceral sykdom eller annen alvorlig samtidig sykdom som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Administrering av levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studieterapi
• Hjerte- og karsykdommer, inkludert ustabil angina, terapi for livstruende ventrikkelarytmi, eller hjerteinfarkt, hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene, eller en diagnose av kongestiv hjertesvikt
• Pasienten har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig
• Tilstedeværelse av en psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Pasienter med tidligere aktiv malignitet i løpet av de siste 2 årene, unntatt ikke-melanom karsinom i huden
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter skal ikke ha hatt strålebehandling som omfattet >20 % av benmargen
• Pasienter må ikke ha nåværende bevis på noen tilstand, terapi eller laboratorieavvik (inkludert aktiv eller ukontrollert myelosuppresjon [dvs. anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni]) som kan forvirre resultatene av studien eller forstyrre pasientens deltakelse fullt ut. varigheten av studiebehandlingen eller som gjør at det ikke er i pasientens beste interesse å delta
• Pasienter må ikke anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon.
• Nåværende bruk av potente P-gp-hemmere innen 7 dager før randomisering.