TALAVE: Talazoparibe de indução seguido de combinação de talazoparibe e avelumabe em câncer de mama avançado

Critério de inclusão:

• Câncer de mama avançado confirmado histologicamente, não passível de tratamento curativo por cirurgia ou radioterapia, passível de biópsia
• Doença mensurável radiograficamente por RECIST v1.1
• Idade ≥ 18 anos
• Expectativa de vida de mais de 3 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1
• Formulário de consentimento informado assinado

• Pacientes com eletrocardiograma (ECG) padrão de 12 derivações com os seguintes parâmetros na triagem (definidos como a média dos ECGs triplicados):

  1. Intervalo QTc na triagem < 481 mseg
  2. Frequência cardíaca em repouso 50-100bpm

• Função hepática, medula óssea e renal adequadas no momento da inscrição:

  1. Medula Óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3; Plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem transfusão ou recebimento de fatores estimulantes de colônia dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
  2. Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min com base na equação de Cockcroft-Gault
  3. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição, exceto para indivíduos com histórico documentado de síndrome de Gilbert que podem se inscrever a critério do investigador. Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT < 5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição e bilirrubina total > 1,5 - 3,0 x o limite superior normal da faixa normal da instituição são aceitáveis, desde que não haja náuseas persistentes, vômitos, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia
  4. O Tempo de Protrombina (PT) e o Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) devem ser ≤ 2 X o limite superior da faixa normal da instituição e a Razão Normalizada Internacional (INR) < 2. Indivíduos em anticoagulação (como coumadin) poderão se inscrever desde que como o INR está na faixa terapêutica aceitável, conforme determinado pelo investigador
• Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de terapias anteriores. A última dose de terapia sistêmica deve ter ocorrido no mínimo 2 semanas antes de C1D1.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos da cirurgia. Os pacientes devem ter pelo menos duas semanas após uma pequena cirurgia e quatro semanas após uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia. Procedimentos menores que requerem sedação consciente, como endoscopias ou colocação de mediport, podem exigir apenas um período de espera de 24 horas, mas isso deve ser discutido com um investigador
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento e/ou as mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas durante pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar
• O paciente é capaz de engolir comprimidos inteiros
• O sujeito ou representante legalmente autorizado (LAR) é capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo IRB, antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo
• O paciente, ou LAR, deve consentir com múltiplas biópsias durante o estudo.

Critério de exclusão:

• Progressão prévia da doença enquanto recebia terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dentro de 6 meses de uso
• Exposição prévia à terapia baseada em inibidores de PARP
• Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas
• Infecção grave recente ou uso de antibióticos, ou infecção crônica conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite B
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo esteróide sistêmico ou outra terapia imunossupressora
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• História da tuberculose
• História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)
• Doença visceral com risco de vida ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo
• Administração de vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo
• Problemas de doença cardiovascular, incluindo angina instável, terapia para arritmia ventricular com risco de vida ou infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses ou diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo
• Presença de uma doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Pacientes com história de outra neoplasia ativa nos últimos 2 anos, excluindo carcinoma não melanoma da pele
• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes não devem ter feito radioterapia abrangendo > 20% da medula óssea
• Os pacientes não devem ter evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial (incluindo mielossupressão ativa ou descontrolada [ou seja, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do paciente para o total duração do tratamento do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar
• Os pacientes não devem ser considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada.
• Uso atual de inibidores potentes da gp-P dentro de 7 dias antes da randomização.