TALAVE: Induktion mit Talazoparib, gefolgt von einer Kombination von Talazoparib und Avelumab bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter fortgeschrittener Brustkrebs, der einer kurativen Behandlung durch Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist, der für eine Biopsie geeignet ist
• Röntgenologisch messbare Krankheit nach RECIST v1.1
• Alter ≥ 18 Jahre
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1
• Unterschriebene Einwilligungserklärung

• Patienten mit einem standardmäßigen 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs):

  1. QTc-Intervall beim Screening < 481 ms
  2. Ruhepuls 50-100bpm

• Angemessene Leber-, Knochenmark- und Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Einschreibung:

  1. Knochenmark: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blutplättchen ≥ 100.000/mm3; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Transfusion oder Erhalt von Kolonie-stimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
  2. Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung
  3. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normalgrenze des Normalbereichs der Institution, mit Ausnahme von Probanden mit dokumentierter Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms, die nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden können. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung und Gesamtbilirubin > 1,5 - 3,0 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung akzeptabel, solange keine anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie
  4. Die Prothrombinzeit (PT) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) müssen ≤ 2 x die Obergrenze des Normalbereichs der Einrichtung und das International Normalized Ratio (INR) < 2 sein. Patienten mit Antikoagulation (wie z. B. Coumadin) dürfen sich so lange anmelden da die INR im akzeptablen therapeutischen Bereich liegt, wie vom Prüfarzt bestimmt
• Die Patienten können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen Therapien erhalten haben. Die letzte Dosis der systemischen Therapie muss mindestens 2 Wochen vor C1D1 stattgefunden haben.
• Die Patienten müssen sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben. Patienten müssen mindestens zwei Wochen nach einer kleinen Operation und vier Wochen nach einer größeren Operation Zeit gehabt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen können. Kleinere Eingriffe, die eine bewusste Sedierung erfordern, wie Endoskopien oder die Platzierung eines Mediports, erfordern möglicherweise nur eine Wartezeit von 24 Stunden, dies muss jedoch mit einem Prüfarzt besprochen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und/oder postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden
• Der Patient ist in der Lage, Tabletten im Ganzen zu schlucken
• Der Proband oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR) ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden
• Der Patient oder LAR muss mehreren Biopsien während der Studie zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Frühere Krankheitsprogression während einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie innerhalb von 6 Monaten nach der Anwendung
• Vorherige Exposition gegenüber einer PARP-Hemmer-basierten Therapie
• Patienten mit bekannten unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Kürzliche schwere Infektion oder Verwendung von Antibiotika oder bekannte chronische Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem Hepatitis-B-Virus
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält systemische Steroide oder eine andere immunsuppressive Therapie
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
• Geschichte der Tuberkulose
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Lebensbedrohliche viszerale Erkrankung oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden
• Lebendimpfstoffverabreichung innerhalb von 30 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie
• Probleme mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, Therapie einer lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmie oder eines Myokardinfarkts, Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate oder eine Diagnose einer dekompensierten Herzinsuffizienz
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann
• Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung oder sozialen Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen aktiven Malignoms innerhalb der letzten 2 Jahre, ausgenommen Nicht-Melanom-Karzinom der Haut
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Die Patienten dürfen keine Strahlentherapie erhalten haben, die > 20 % des Knochenmarks umfasst
• Die Patienten dürfen keine aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie (einschließlich aktiver oder unkontrollierter Myelosuppression [dh Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie]) haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die vollständige Teilnahme des Patienten beeinträchtigen könnten Dauer der Studienbehandlung oder die es nicht im besten Interesse des Patienten macht, daran teilzunehmen
• Patienten dürfen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nichtmalignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion nicht als ein geringes medizinisches Risiko angesehen werden.
• Aktuelle Verwendung von starken P-gp-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.