TALAVE: Индукция талазопариба с последующей комбинацией талазопариба и авелумаба при распространенном раке молочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный распространенный рак молочной железы, не поддающийся радикальному хирургическому или лучевому лечению, но поддающийся биопсии
• Рентгенологически измеряемое заболевание по RECIST v1.1
• Возраст ≥ 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Подписанная форма информированного согласия

• Пациенты со стандартной электрокардиограммой (ЭКГ) в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге (определяемыми как среднее значение трех повторных ЭКГ):

  1. Интервал QTc при скрининге < 481 мс
  2. ЧСС в покое 50-100 ударов в минуту

• Адекватная функция печени, костного мозга и почек на момент включения:

  1. Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3; Тромбоциты ≥ 100 000/мм3; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без переливания или введения колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до получения образца.
  2. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
  3. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы учреждения. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения, за исключением субъектов с документально подтвержденным анамнезом синдрома Жильбера, которые могут быть зачислены по усмотрению исследователя. Для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ < 5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения и общий билирубин > 1,5–3,0 x верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения приемлемы, если нет постоянной тошноты, рвоты, боль или болезненность в правом подреберье, лихорадка, сыпь или эозинофилия
  4. Протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) должны быть ≤ 2 X верхней границы нормального диапазона учреждения, а международное нормализованное отношение (INR) < 2. Субъекты, принимающие антикоагулянты (такие как кумадин), будут допущены к зачислению до тех пор, пока поскольку МНО находится в допустимом терапевтическом диапазоне, определенном исследователем
• Пациенты могут получить неограниченное количество предшествующих терапий. Последняя доза системной терапии должна быть принята как минимум за 2 недели до C1D1.
• Пациенты должны полностью оправиться от всех последствий хирургического вмешательства. Перед началом терапии у пациентов должно пройти не менее двух недель после незначительной операции и четырех недель после серьезной операции. Незначительные процедуры, требующие сознательной седации, такие как эндоскопия или установка медипорта, могут потребовать только 24-часового периода ожидания, но это должно быть обсуждено с исследователем.
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала лечения и/или у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными.
• Пациент способен проглатывать таблетки целиком
• Субъект или законный представитель (LAR) способен понимать и соблюдать параметры, изложенные в протоколе, и может подписать и датировать информированное согласие, одобренное IRB, до начала любых процедур скрининга или исследования.
• Пациент или LAR должны дать согласие на несколько биопсий во время исследования.

Критерий исключения:

• Прогрессирование заболевания в анамнезе на фоне терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 в течение 6 месяцев после применения
• Предшествующее воздействие терапии на основе ингибиторов PARP
• Пациенты с известными нелечеными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС)
• Недавняя тяжелая инфекция или прием антибиотиков, или известная хроническая инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита В.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Диагноз иммунодефицита или прием системных стероидов или другой иммуносупрессивной терапии
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.
• История туберкулеза
• Аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов в анамнезе
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Опасное для жизни заболевание внутренних органов или другое тяжелое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, сделать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании или нарушить соблюдение протокола
• Введение живой вакцины в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии
• Сердечно-сосудистые заболевания, включая нестабильную стенокардию, лечение опасной для жизни желудочковой аритмии или инфаркта миокарда, инсульт в течение последних 6 месяцев или диагноз застойной сердечной недостаточности
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов.
• Наличие психического заболевания или социальной ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с другой активной злокачественной опухолью в течение последних 2 лет в анамнезе, за исключением немеланомной карциномы кожи.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты не должны подвергаться лучевой терапии, охватывающей более 20% костного мозга.
• У пациентов не должно быть текущих признаков какого-либо состояния, терапии или лабораторных отклонений (включая активную или неконтролируемую миелосупрессию [т.е. анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению]), которые могут исказить результаты исследования или помешать участию пациента в его полном исследовании. продолжительность исследуемого лечения или участие в нем не отвечает интересам пациента
• Пациенты не должны рассматриваться как группа низкого медицинского риска из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции.
• Текущее использование сильнодействующих ингибиторов P-gp в течение 7 дней до рандомизации.