TALAVE : induction du talazoparib suivie d'une association de talazoparib et d'avelumab dans le cancer du sein avancé

Critère d'intégration:

• Cancer du sein avancé confirmé histologiquement ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie, mais pouvant faire l'objet d'une biopsie
• Maladie radiographiquement mesurable par RECIST v1.1
• Âge ≥ 18 ans
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1
• Formulaire de consentement éclairé signé

• Patients avec un électrocardiogramme (ECG) standard à 12 dérivations avec les paramètres suivants lors de la sélection (définis comme la moyenne des ECG en trois exemplaires) :

  1. Intervalle QTc au dépistage < 481 msec
  2. Fréquence cardiaque au repos 50-100bpm

• Fonction hépatique, médullaire et rénale adéquates au moment de l'inscription :

  1. Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans transfusion ni réception de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
  2. Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
  3. Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure normale de la plage normale de l'établissement, sauf pour les sujets ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert qui peuvent s'inscrire à la discrétion de l'investigateur. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT < 5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement et la bilirubine totale > 1,5 - 3,0 x la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement sont acceptables tant qu'il n'y a pas de nausées persistantes, de vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie
  4. Le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle (PTT) doivent être ≤ 2 X la limite supérieure de la plage normale de l'établissement et le rapport normalisé international (INR) < 2. Les sujets sous anticoagulation (comme le coumadin) seront autorisés à s'inscrire aussi longtemps car l'INR se situe dans la plage thérapeutique acceptable telle que déterminée par l'investigateur
• Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de traitements antérieurs. La dernière dose de traitement systémique doit avoir eu lieu au moins 2 semaines avant C1D1.
• Les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets de la chirurgie. Les patients doivent avoir eu au moins deux semaines après une chirurgie mineure et quatre semaines après une chirurgie majeure avant de commencer le traitement. Les procédures mineures nécessitant une sédation consciente telles que les endoscopies ou le placement de mediport peuvent ne nécessiter qu'une période d'attente de 24 heures, mais cela doit être discuté avec un enquêteur
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer.
• Le patient est capable d'avaler des pilules entières
• Le sujet ou le représentant légalement autorisé (LAR) est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par l'IRB, avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique
• Le patient, ou LAR, doit consentir à plusieurs biopsies pendant l'étude.

Critère d'exclusion:

• Progression antérieure de la maladie tout en recevant un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les 6 mois d'utilisation
• Exposition antérieure à un traitement à base d'inhibiteurs de PARP
• Patients présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC) non traitées
• Infection grave récente ou utilisation d'antibiotiques, ou infection chronique connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite B
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit des stéroïdes systémiques ou un autre traitement immunosuppresseur
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
• Antécédents de tuberculose
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe solide
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
• Maladie viscérale potentiellement mortelle ou autre maladie concomitante grave qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole
• Administration du vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude
• Problèmes de maladies cardiovasculaires, y compris angor instable, traitement de l'arythmie ventriculaire potentiellement mortelle ou infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois ou diagnostic d'insuffisance cardiaque congestive
• Le patient a une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude
• Présence d'une maladie psychiatrique ou d'une situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne active au cours des 2 dernières années, à l'exclusion du carcinome non mélanique de la peau
• Patients recevant tout autre agent expérimental
• Les patients ne doivent pas avoir subi de radiothérapie englobant > 20 % de la moelle osseuse
• Les patients ne doivent présenter aucune preuve actuelle d'une condition, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire (y compris une myélosuppression active ou incontrôlée [c. la durée du traitement à l'étude ou qui rend sa participation contraire à l'intérêt du patient
• Les patients ne doivent pas être considérés comme présentant un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée.
• Utilisation actuelle d'inhibiteurs puissants de la P-gp dans les 7 jours précédant la randomisation.