TALAVE: talazoparib de inducción seguido de combinación de talazoparib y avelumab en cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama avanzado confirmado histológicamente no susceptible de tratamiento curativo mediante cirugía o radioterapia, que es susceptible de biopsia
• Enfermedad medible radiográficamente por RECIST v1.1
• Edad ≥ 18 años
• Esperanza de vida de más de 3 meses.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1
• Formulario de consentimiento informado firmado

• Pacientes con un electrocardiograma (ECG) estándar de 12 derivaciones con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG triplicados):

  1. Intervalo QTc en la selección < 481 ms
  2. Frecuencia cardíaca en reposo 50-100 lpm

• Función hepática, de la médula ósea y renal adecuada en el momento de la inscripción:

  1. Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3; plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin transfusión o recepción de factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
  2. Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault
  3. Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución, excepto para sujetos con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert que pueden inscribirse a discreción del investigador. Para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT < 5 veces el límite normal superior del rango normal de la institución y la bilirrubina total > 1,5 - 3,0 veces el límite normal superior del rango normal de la institución son aceptables siempre que no haya náuseas persistentes, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea o eosinofilia
  4. El tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) deben ser ≤ 2 X el límite superior del rango normal de la institución y el índice internacional normalizado (INR) < 2. Los sujetos que reciben anticoagulación (como coumadin) podrán inscribirse siempre que ya que el INR está en el rango terapéutico aceptable según lo determinado por el investigador
• Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de terapias anteriores. La última dosis de terapia sistémica debe haber ocurrido un mínimo de 2 semanas antes de C1D1.
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos de la cirugía. Los pacientes deben haber tenido al menos dos semanas después de una cirugía menor y cuatro semanas después de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Los procedimientos menores que requieren sedación consciente, como endoscopias o colocación de mediport, pueden requerir solo un período de espera de 24 horas, pero esto debe discutirse con un investigador.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento y/o las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para que se las considere no fértiles.
• El paciente es capaz de tragar pastillas enteras.
• El sujeto, o su representante legalmente autorizado (LAR), es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y puede firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por el IRB, antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o específico del estudio.
• El paciente, o LAR, debe dar su consentimiento para múltiples biopsias durante el estudio.

Criterio de exclusión:

• Progresión previa de la enfermedad mientras recibía terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 dentro de los 6 meses de uso
• Exposición previa a la terapia basada en inhibidores de PARP
• Pacientes con metástasis conocidas no tratadas del sistema nervioso central (SNC)
• Infección grave reciente o uso de antibióticos, o infección crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo esteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• Historia de la tuberculosis
• Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órgano sólido
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Enfermedad visceral potencialmente mortal u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo.
• Administración de vacunas vivas dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio
• Problemas de enfermedades cardiovasculares que incluyen angina inestable, terapia para arritmia ventricular potencialmente mortal o infarto de miocardio, accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses o un diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna activa en los últimos 2 años, excluyendo el carcinoma de piel no melanoma
• Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes no deben haber recibido radioterapia que abarque >20% de la médula ósea
• Los pacientes no deben tener evidencia actual de ninguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio (incluida la mielosupresión activa o no controlada [es decir, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del paciente durante todo el duración del tratamiento del estudio o que hace que no sea en el mejor interés del paciente participar
• Los pacientes no deben considerarse de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada.
• Uso actual de inhibidores potentes de la P-gp en los 7 días previos a la aleatorización.